Zeitverlauf für Fasten-induzierte Autophagie beim Menschen

Autophagie ist ein zellulärer Qualitätskontrollweg, der gealterte oder beschädigte Organellen und Proteinaggregate in Lysosomen abbaut. Auf diese Weise stellt die Autophagie eine alternative Energiequelle für Zellen bereit, um mit widrigen Bedingungen fertig zu werden. Das Ausmaß der Autophagie bestimmt, inwieweit gealterte Zellen in der Lage sind, beschädigte Organellen und/oder toxische Aggregate zu eliminieren und eine Schutzreaktion gegen Stress aufzubauen. Auf physiologischer Ebene ist Nährstoffentzug oder Fasten einer der stärksten Stimuli für die Autophagie in verschiedenen experimentellen Systemen.1 Unser Labor hat gezeigt, dass die Autophagie eine wichtige Rolle bei der Lipid-/Glucose-Homöostase und der Regulierung des Energiegleichgewichts spielt. Wir haben herausgefunden, dass die Autophagie zelluläre Lipidspeicher über einen Prozess abbaut, den wir als Lipophagie bezeichnet haben. Wir haben auch Beiträge der Autophagie zur Regulierung der Nahrungsaufnahme sowie ihre Entwicklungsrollen bei der Aufrechterhaltung von Muskel- und Fettmasse gezeigt. Zusätzlich zu diesen physiologischen Funktionen haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass Mäuse ohne Autophagie im Zentralnervensystem schnell eine Neurodegeneration und einen frühen Tod zeigen.2,3 Diese Studien unterstützen eine zentrale Rolle der Autophagie bei der Aufrechterhaltung der Gesundheitsspanne.

Es ist allgemein bekannt, dass die Autophagie-Aktivität mit zunehmendem Alter abnimmt, was zu der Hypothese geführt hat, dass das Versagen der Autophagie zum metabolischen Syndrom des Alterns beiträgt. Tatsächlich zeigen junge Mäuse mit gewebespezifischem Knockout des Autophagie-Gens Atg7 Merkmale des Alterns, einschließlich Verlust von Muskelmasse (Nachahmung der Sarkopenie des Alterns), Fettleber, verminderte Fettlipolyse, Dedifferenzierung von braunem Fett und Pankreas-β- Zelldysfunktion.4-6 Umgekehrt verhindert die Wiederherstellung der Autophagie durch pharmakologische oder genetische Ansätze den altersbedingten Rückgang der Zellfunktion und verbessert die Stressreaktion – und verlängert so direkt die Gesundheitsspanne. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung neuer experimenteller Ansätze zur Prävention altersassoziierter chronischer Erkrankungen. Tatsächlich wurde in mehreren experimentellen Modellen gezeigt, dass die Kalorienrestriktion (CR) die Autophagie stimuliert und die Lebens- und Gesundheitsspanne verlängert. Während diese CR-Studien an einfacheren Organismen wie Fliegen, Würmern und Mäusen durchgeführt wurden,7-9 fehlen ähnliche Studien am Menschen weitgehend. Da die Autophagie durch Hunger aktiviert wird, ist die vorherrschende Hypothese, dass Kalorienrestriktion (CR) oder physiologischere Ansätze wie intermittierendes Fasten die Autophagie beim Menschen stimulieren, was wiederum das Auftreten altersassoziierter chronischer Krankheiten verhindern oder verzögern wird. Es ist nur begrenzt bekannt, ob längere Fastenperioden beim Menschen tatsächlich die Autophagie aktivieren. Außerdem wissen wir nicht, welche Fastendauer erforderlich sein könnte, um die Autophagie beim Menschen zu stimulieren. Schließlich wissen wir weder, ob noch um wie viel die fasteninduzierte Autophagie bei alternden Menschen reduziert wird. Aufgrund der oben erwähnten Wissenslücken zur Autophagie beim Menschen werden wir in dieser Studie testen, ob längere Zeiträume der Nahrungsrestriktion die Autophagie bei gesunden, jungen Menschen stimulieren können. Darüber hinaus werden wir das Ausmaß vergleichen, in dem die Autophagie bei gesunden älteren Probanden reduziert ist, im Vergleich zu denen, die bei jungen Kontrollpersonen beobachtet werden. In unserer Studie werden wir Proben von Fettgewebe, einem stoffwechselaktiven endokrinen Organ und peripheren Blutzellen verwenden, die beide in früheren Autophagiestudien evaluiert wurden und weniger invasiv gewonnen werden können.