Przebieg czasowy autofagii wywołanej postem u ludzi

Autofagia to komórkowy szlak kontroli jakości, który degraduje starzejące się lub uszkodzone organelle i agregaty białkowe w lizosomach. W ten sposób autofagia zapewnia komórkom alternatywne źródło energii do radzenia sobie z niekorzystnymi warunkami. Poziom autofagii określa stopień, w jakim starzejące się komórki są w stanie wyeliminować uszkodzone organelle i/lub toksyczne agregaty oraz wywołać reakcję ochronną przed stresem. Na poziomie fizjologicznym pozbawienie składników odżywczych lub post jest jednym z najsilniejszych bodźców autofagii w różnych systemach eksperymentalnych.1 Nasze laboratorium wykazało ważną rolę autofagii w homeostazie lipidów/glukozy i regulacji bilansu energetycznego. Odkryliśmy, że autofagia degraduje komórkowe zapasy lipidów w procesie, który opisaliśmy jako lipofagia. Pokazaliśmy również wkład autofagii w regulację żywienia, a także jej rolę rozwojową w utrzymaniu masy mięśniowej i tłuszczowej. Oprócz tych funkcji fizjologicznych, wiele badań wykazało, że myszy pozbawione autofagii w ośrodkowym układzie nerwowym wykazują szybki początek neurodegeneracji i wczesną śmierć.2,3 Badania te potwierdzają centralną rolę autofagii w utrzymaniu zdrowia.

Powszechnie wiadomo, że aktywność autofagii zmniejsza się wraz z wiekiem, co doprowadziło do hipotezy, że niepowodzenie autofagii przyczynia się do metabolicznego zespołu starzenia. W rzeczywistości młode myszy ze specyficznym tkankowo nokautem genu autofagii Atg7 wykazują cechy starzenia, w tym utratę masy mięśniowej (naśladując sarkopenię starzenia), stłuszczenie wątroby, zmniejszoną lipolizę tłuszczową, odróżnicowanie brązowego tłuszczu i β- dysfunkcja komórek.4-6 I odwrotnie, przywrócenie autofagii za pomocą metod farmakologicznych lub genetycznych zapobiega związanemu z wiekiem spadkowi funkcji komórek i poprawia reakcję na stres, a tym samym bezpośrednio wydłuża żywotność. W rezultacie istnieje duże zainteresowanie opracowaniem nowych eksperymentalnych metod zapobiegania chorobom przewlekłym związanym z wiekiem. W rzeczywistości wykazano, że ograniczenie kalorii (CR) stymuluje autofagię i wydłuża żywotność i zdrowie w wielu modelach eksperymentalnych. Chociaż te badania CR przeprowadzono na prostszych organizmach, takich jak muchy, robaki i myszy, 7-9 w dużej mierze brakuje podobnych badań na ludziach. Ponieważ autofagia jest aktywowana przez głód, dominującą hipotezą jest to, że ograniczenie kalorii (CR) lub bardziej fizjologiczne podejścia, takie jak przerywany post, będą stymulować autofagię u ludzi, co z kolei zapobiegnie lub opóźni wystąpienie przewlekłych chorób związanych z wiekiem. Istnieje ograniczona wiedza, czy rzeczywiście przedłużone okresy postu aktywują autofagię u ludzi. Ponadto nie wiemy, jaki czas postu może być wymagany do stymulacji autofagii u ludzi. Wreszcie, nie wiemy, czy i o ile autofagia wywołana postem zmniejsza się u starzejących się ludzi. Ze względu na wspomniane luki w naszej wiedzy na temat autofagii u ludzi, w tym badaniu przetestujemy zdolność przedłużonych okresów ograniczenia jedzenia do stymulacji autofagii u zdrowych, młodych osobników. Ponadto porównamy stopień, w jakim autofagia jest zmniejszona u zdrowych starszych osób w porównaniu z obserwowanymi u młodych osób kontrolnych. W naszym badaniu będziemy wykorzystywać próbki tkanki tłuszczowej, metabolicznie aktywnego narządu dokrewnego i komórek krwi obwodowej, które zostały ocenione we wcześniejszych badaniach autofagii i można je uzyskać w mniej inwazyjny sposób.