Tijdsverloop voor door vasten geïnduceerde autofagie bij mensen

Autofagie is een cellulaire kwaliteitscontroleroute die verouderde of beschadigde organellen en eiwitaggregaten in lysosomen afbreekt. Door dit te doen, biedt autofagie een alternatieve energiebron voor cellen om ongunstige omstandigheden het hoofd te bieden. Het niveau van autofagie bepaalt de mate waarin verouderde cellen in staat zijn om beschadigde organellen en/of toxische aggregaten te elimineren en een beschermende reactie tegen stress op te zetten. Op fysiologisch niveau is een tekort aan voedingsstoffen of vasten een van de meest robuuste stimuli voor autofagie in diverse experimentele systemen.1 Ons laboratorium heeft aangetoond dat autofagie een belangrijke rol speelt bij de homeostase van lipiden/glucose en de regulering van de energiebalans. We hebben ontdekt dat autofagie cellulaire lipidenvoorraden afbreekt via een proces dat we beschreven als lipofagie. We hebben ook de bijdragen van autofagie aan de regulatie van voeding aangetoond, evenals de ontwikkelingsrol ervan bij het behoud van spier- en vetmassa. Naast deze fysiologische functies hebben een aantal onderzoeken aangetoond dat muizen zonder autofagie in het centrale zenuwstelsel een snel begin van neurodegeneratie en een vroege dood vertonen.2,3 Deze onderzoeken ondersteunen een centrale rol van autofagie bij het in stand houden van de gezondheidsspanne.

Het is goed ingeburgerd dat autofagie-activiteit afneemt met de leeftijd, wat heeft geleid tot de hypothese dat autofagie-falen bijdraagt ​​​​aan het metabool syndroom van veroudering. In feite vertonen jonge muizen met weefselspecifieke knock-out van het autofagie-gen Atg7 kenmerken van veroudering, waaronder verlies van spiermassa (het nabootsen van sarcopenie van veroudering), leververvetting, verminderde vetlipolyse, de-differentiatie van bruin vet en pancreas β- celdysfunctie.4-6 Omgekeerd voorkomt herstel van autofagie via farmacologische of genetische benaderingen leeftijdsgebonden achteruitgang van de celfunctie en verbetert het de stressrespons, waardoor de gezondheidsspanne direct wordt verlengd. Als gevolg hiervan is er grote belangstelling voor het ontwikkelen van nieuwe experimentele benaderingen om leeftijdsgebonden chronische ziekten te voorkomen. Het is zelfs aangetoond dat calorierestrictie (CR) autofagie stimuleert en de levensduur en gezondheid verlengt in meerdere experimentele modellen. Hoewel deze CR-onderzoeken werden uitgevoerd in eenvoudigere organismen, zoals vliegen, wormen en muizen, ontbreken 7-9 soortgelijke onderzoeken bij mensen grotendeels. Aangezien autofagie wordt geactiveerd door uithongering, is de heersende hypothese dat calorierestrictie (CR) of meer fysiologische benaderingen zoals intermitterend vasten autofagie bij mensen zullen stimuleren, wat op zijn beurt het begin van leeftijdsgebonden chronische ziekten zal voorkomen of vertragen. Er is beperkte kennis of langere periodes van vasten inderdaad autofagie bij mensen zullen activeren. Bovendien weten we niet welke duur van vasten nodig kan zijn om autofagie bij mensen te stimuleren. Ten slotte weten we niet of, en ook niet in hoeverre, door vasten veroorzaakte autofagie wordt verminderd bij ouder wordende mensen. Vanwege de bovengenoemde lacunes in onze kennis over autofagie bij mensen, zullen we in deze studie het vermogen testen van langdurige perioden van beperking tot voedsel om autofagie te stimuleren bij gezonde, jonge individuen. Verder zullen we de mate waarin autofagie wordt verminderd bij gezonde oudere proefpersonen vergelijken met die waargenomen bij jonge controles. In onze studie zullen we monsters van vetweefsel, een metabolisch actief endocrien orgaan en perifere bloedcellen gebruiken, die beide zijn geëvalueerd in eerdere autofagie-onderzoeken en die op een minder invasieve manier kunnen worden verkregen.