Potentiel diagnostique de UCHL1 dans l'insuffisance cardiaque aiguë décompensée

L'insuffisance cardiaque (IC) est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les vétérans américains. Les données épidémiologiques indiquent que l'insuffisance cardiaque décompensée aiguë (ADHF) est l'une des principales causes d'hospitalisation dans le système VA. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la détérioration progressive de la fonction cardiaque restent mal connus. L'autophagie est une voie conservée au cours de l'évolution qui cible le contenu cytoplasmique vers le lysosome pour la dégradation dans la cellule. Chez les mammifères, l'autophagie a été classée en trois types différents selon les moyens par lesquels la cible est délivrée dans les lysosomes pour la dégradation finale : (i) macroautophagie, (ii) microautophagie, (iii) autophagie médiée par le chaperon (CMA). La macroautophagie et la CMA peuvent participer à la dégradation des protéines endommagées ; cependant, seule la macroautophagie pourrait éliminer les organites endommagés dans les cellules. Parmi eux, la macroautophagie (ci-après et d'autres parties de cette proposition dénommées autophagie) est la mieux caractérisée. Elle peut être induite par une privation de nutriments et diverses conditions de stress ; dans ces circonstances, l'autophagie est essentielle au maintien de l'homéostasie cellulaire par sa promotion de l'élimination des composants endommagés, notamment les protéines à vie longue et dysfonctionnelles et les organites endommagés, tels que les mitochondries, ainsi que par son apport d'énergie et de biomolécules aux cellules, notamment cardiomyocytes. Ainsi, l'autophagie est de plus en plus reconnue comme jouant un rôle important dans la protection du cœur contre divers dommages et dysfonctionnements induits par le stress pathologique. En revanche, il a également été proposé que l'autophagie puisse être préjudiciable au cœur dans certains contextes spécifiques. Cependant, la raison précise de ces écarts est mal connue. En particulier, les mécanismes de régulation du contrôle sélectif de la protection ou du dysfonctionnement cardiaque médié par l'autophagie ne sont pas clairs. L'approche thérapeutique ciblant l'autophagie des maladies cardiaques et de l'insuffisance cardiaque reste à établir.

Un processus de régulation important dans la voie de l'autophagie est l'ubiquitination. L'ubiquitination cible les protéines pour la dégradation. Au contraire, les protéines de désubiquitination inversent ce processus. Des études ont démontré que la désubiquitination était liée à certains processus pathologiques, comme l'insuffisance cardiaque. L'ubiquitine carboxyhydrolase L1 (UCHL1) a été identifiée par le co-investigateur (Dr. Taixing Cui) dans des modèles murins de cardiomyopathie de surcharge de pression. Plus de données sont nécessaires pour identifier UCHL1 comme un marqueur significatif chez les humains atteints d'IC.

Les biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque jouent un rôle important dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque. En général, malgré d'importants chevauchements, ces biomarqueurs sont classés dans les catégories suivantes : 1) stress/lésion myocardique, 2) activation neurohormonale, 3) remodelage et 4) comorbidités. Aucun des biomarqueurs actuels, seuls ou en combinaison, ne peut répondre aux besoins en matière de dépistage, de diagnostic, de pronostic et d'orientation thérapeutique. Par conséquent, il est important de découvrir de nouveaux biomarqueurs de maladie cardiaque et d'insuffisance cardiaque, en particulier ceux qui reflètent une voie physiopathologique importante impliquée dans le processus de l'insuffisance cardiaque et aident le jugement clinique pour comprendre le diagnostic, le pronostic ou la gestion de l'insuffisance cardiaque. En conséquence, les nouveaux biomarqueurs compléteront les tests cliniques et de laboratoire traditionnels pour améliorer la compréhension des processus pathologiques complexes de l'insuffisance cardiaque et éventuellement obtenir des soins personnalisés pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Des études humaines sur l'UCHL1 circulant l'ont identifié comme ayant une valeur diagnostique ou pronostique dans ce contexte pathologique. Cependant, son application aux maladies cardiovasculaires n'a pas été étudiée. Cette lacune sera en partie comblée par cette proposition.

Objectif : Explorer la valeur diagnostique et/ou pronostique de l'UCH-L1 exosomal circulant chez les patients VA HF. Nous traduirons les résultats de modèles animaux au chevet du patient par une étude de preuve de principe pour démontrer que l'UCH-L1 circulante, en particulier l'UCH-L1 exosomale, est plus élevée pendant la décompensation aiguë que lorsqu'elle est compensée chez les patients VA HF.