Potencial diagnóstico de UCHL1 en insuficiencia cardíaca aguda descompensada

La insuficiencia cardíaca (IC) es una causa importante de morbilidad y mortalidad entre los veteranos estadounidenses. Los datos epidemiológicos apuntan a la insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ADHF, por sus siglas en inglés) como una de las principales causas de hospitalizaciones en el sistema VA. Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al deterioro progresivo de la función cardíaca siguen sin comprenderse bien. La autofagia es una vía conservada evolutivamente que dirige los contenidos citoplasmáticos al lisosoma para su degradación en la célula. En los mamíferos, la autofagia se ha clasificado en tres tipos diferentes según el medio por el cual el objetivo se entrega a los lisosomas para su degradación final: (i) macroautofagia, (ii) microautofagia, (iii) autofagia mediada por chaperonas (CMA). Tanto la macroautofagia como la CMA pueden participar en la degradación de las proteínas dañadas; sin embargo, solo la macroautofagia podría eliminar los orgánulos dañados en las células. Entre ellos, la macroautofagia (a partir de entonces y en otras partes de esta propuesta denominada autofagia) es la mejor caracterizada. Puede ser inducida por la privación de nutrientes y diversas condiciones de estrés; En estas circunstancias, la autofagia es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular al promover la eliminación de los componentes dañados, incluidas las proteínas disfuncionales y de larga vida y los orgánulos dañados, como las mitocondrias, así como al proporcionar energía y biomoléculas a las células, incluidas cardiomiocitos. Por lo tanto, se reconoce cada vez más que la autofagia desempeña un papel importante en la protección del corazón contra diversos daños y disfunciones patológicas inducidas por el estrés. Por el contrario, también se ha propuesto que la autofagia puede ser perjudicial para el corazón en algunos entornos específicos. Sin embargo, la razón precisa de tales discrepancias es poco conocida. En particular, los mecanismos reguladores para el control selectivo de la protección o disfunción cardíaca mediada por autofagia no están claros. Queda por establecer el enfoque terapéutico dirigido a la autofagia para la enfermedad cardíaca y la insuficiencia cardíaca.

Un proceso regulador importante dentro de la vía de la autofagia es la ubiquitinación. La ubiquitinación se dirige a las proteínas para su degradación. Por el contrario, la desubiquitinación de proteínas invierte este proceso. Los estudios han demostrado que la desubiquitinación está relacionada con ciertos procesos patológicos, como la insuficiencia cardíaca. La ubiquitina carboxihidrolasa L1 (UCHL1) ha sido identificada por el coinvestigador (Dr. Taixing Cui) en modelos de ratón de miocardiopatía por sobrecarga de presión. Se requieren más datos para identificar UCHL1 como un marcador significativo en humanos con IC.

Los biomarcadores de insuficiencia cardíaca juegan un papel importante en el cuidado de la insuficiencia cardíaca. En general, a pesar de las superposiciones significativas, estos biomarcadores se organizan libremente en las siguientes categorías: 1) estrés/lesión miocárdica, 2) activación neurohormonal, 3) remodelación y 4) comorbilidades. Ninguno de los biomarcadores actuales solos o en combinación puede satisfacer la necesidad de detección, diagnóstico, pronóstico y orientación terapéutica. Por lo tanto, es importante descubrir nuevos biomarcadores de enfermedad cardíaca e insuficiencia cardíaca, especialmente aquellos que se reflejan en vías fisiopatológicas importantes involucradas en el proceso de enfermedad de insuficiencia cardíaca y ayudan al juicio clínico para comprender el diagnóstico, el pronóstico o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Como resultado, los nuevos biomarcadores complementarán las pruebas clínicas y de laboratorio tradicionales para mejorar la comprensión de los complejos procesos patológicos de la insuficiencia cardíaca y posiblemente lograr una atención personalizada para los pacientes con insuficiencia cardíaca. Los estudios en humanos de UCHL1 circulante han identificado que tiene un valor de diagnóstico o pronóstico en esta configuración patológica. Sin embargo, no se ha estudiado si es aplicable a la enfermedad cardiovascular. Este vacío será llenado en parte por esta propuesta.

Objetivo: Explorar el valor diagnóstico y/o pronóstico de la UCH-L1 exosomal circulante en pacientes con IC VA. Traduciremos los hallazgos de los modelos animales al lado de la cama mediante un estudio de prueba de principio para demostrar que la UCH-L1 circulante, particularmente la UCH-L1 exosomal, es más alta durante la descompensación aguda que cuando se compensa en pacientes con IC VA.