Potenziale diagnostico di UCHL1 nell'insufficienza cardiaca scompensata acuta

L'insufficienza cardiaca (HF) è un'importante causa di morbilità e mortalità tra i veterani statunitensi. I dati epidemiologici indicano l'insufficienza cardiaca scompensata acuta (ADHF) come una delle principali cause di ospedalizzazione nel sistema VA. I meccanismi fisiopatologici alla base del progressivo deterioramento della funzione cardiaca rimangono poco conosciuti. L'autofagia è un percorso evolutivamente conservato che indirizza i contenuti citoplasmatici al lisosoma per la degradazione nella cellula. Nei mammiferi, l'autofagia è stata classificata in tre diversi tipi a seconda dei mezzi con cui il bersaglio viene consegnato nei lisosomi per la degradazione finale: (i) macroautofagia, (ii) microautofagia, (iii) autofagia mediata da chaperone (CMA). Sia la macroautofagia che la CMA possono partecipare alla degradazione delle proteine ​​danneggiate; tuttavia, solo la macroautofagia potrebbe eliminare gli organelli danneggiati nelle cellule. Tra questi, la macroautofagia (di seguito e altre parti di questa proposta denominata autofagia) è la meglio caratterizzata. Può essere indotto dalla privazione di nutrienti e da varie condizioni di stress; in queste circostanze, l'autofagia è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi cellulare promuovendo la rimozione di componenti danneggiati, tra cui proteine ​​​​di lunga vita e disfunzionali e organelli danneggiati, come i mitocondri, nonché fornendo energia e biomolecole alle cellule, tra cui cardiomiociti. Pertanto, è sempre più riconosciuto che l'autofagia svolge un ruolo importante nella protezione del cuore da vari danni e disfunzioni indotti da stress patologico. Al contrario, è stato anche proposto che l'autofagia possa essere dannosa per il cuore in alcuni contesti specifici. Tuttavia, la ragione precisa di tali discrepanze è poco conosciuta. In particolare, i meccanismi regolatori per il controllo selettivo della protezione o disfunzione cardiaca mediata dall'autofagia non sono chiari. Resta da stabilire l'approccio terapeutico mirato all'autofagia per le malattie cardiache e l'insufficienza cardiaca.

Un importante processo normativo all'interno del percorso autofagico è l'ubiquitinazione. L'ubiquitinazione prende di mira le proteine ​​​​per la degradazione. Al contrario, le proteine ​​de-ubiquitinanti invertono questo processo. Gli studi hanno dimostrato che la deubiquitinazione è collegata a determinati processi patologici, come l'insufficienza cardiaca. L'ubiquitina carbossiidrolasi L1 (UCHL1) è stata identificata dal co-ricercatore (Dr. Taixing Cui) in modelli murini di cardiomiopatia da sovraccarico di pressione. Sono necessari più dati per identificare UCHL1 come marcatore significativo negli esseri umani con scompenso cardiaco.

I biomarcatori dell'insufficienza cardiaca svolgono un ruolo importante nella cura dell'insufficienza cardiaca. In generale, nonostante le significative sovrapposizioni, questi biomarcatori sono liberamente organizzati nelle seguenti categorie: 1) stress/lesione miocardica, 2) attivazione neuroormonale, 3) rimodellamento e 4) comorbidità. Nessuno degli attuali biomarcatori, da solo o in combinazione, può soddisfare le esigenze di screening, diagnosi, prognosi e orientamento terapeutico. Pertanto, è importante scoprire nuovi biomarcatori di malattie cardiache e insufficienza cardiaca, in particolare quelli che si riflettono nell'importante percorso fisiopatologico coinvolto nel processo della malattia dell'insufficienza cardiaca e aiutano il giudizio clinico per comprendere la diagnosi, la prognosi o la gestione dell'insufficienza cardiaca. Di conseguenza, i nuovi biomarcatori integreranno i tradizionali test clinici e di laboratorio per migliorare la comprensione dei complessi processi patologici dell'insufficienza cardiaca e possibilmente ottenere cure personalizzate per i pazienti con insufficienza cardiaca. Studi umani sull'UCHL1 circolante lo hanno identificato come avente valore diagnostico o prognostico in questo contesto patologico. Tuttavia, non è stato studiato se sia applicabile alle malattie cardiovascolari. Questa lacuna sarà in parte colmata da questa proposta.

Obiettivo: Esplorare il valore diagnostico e/o prognostico dell'UCH-L1 esosomiale circolante nei pazienti con scompenso cardiaco VA. Tradurremo i risultati dai modelli animali al letto del paziente mediante uno studio proof-of-principal per dimostrare che l'UCH-L1 circolante, in particolare l'UCH-L1 esosomiale, è più elevato durante lo scompenso acuto rispetto a quando è compensato nei pazienti con scompenso cardiaco VA.