Potencjał diagnostyczny UCHL1 w ostrej zdekompensowanej niewydolności serca

Niewydolność serca (HF) jest ważną przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród amerykańskich weteranów. Dane epidemiologiczne wskazują na ostrą zdekompensowaną niewydolność serca (ADHF) jako główną przyczynę hospitalizacji w systemie VA. Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw postępującego pogorszenia czynności serca pozostają słabo poznane. Autofagia jest zachowaną ewolucyjnie ścieżką, która kieruje zawartość cytoplazmy do lizosomu w celu degradacji w komórce. U ssaków autofagię podzielono na trzy różne typy w zależności od sposobu, w jaki cel jest dostarczany do lizosomów w celu ostatecznej degradacji: (i) makroautofagia, (ii) mikroautofagia, (iii) autofagia za pośrednictwem chaperonów (CMA). Zarówno makroautofagia, jak i CMA mogą uczestniczyć w degradacji białek uszkodzeń; jednak tylko makroautofagia mogła usunąć uszkodzone organelle w komórkach. Wśród nich najlepiej scharakteryzowano makroautofagię (dalej i inne części tej propozycji określane jako autofagia). Może to być wywołane brakiem składników odżywczych i różnymi warunkami stresowymi; w tych okolicznościach autofagia jest niezbędna do utrzymania homeostazy komórkowej poprzez promowanie usuwania uszkodzonych składników, w tym długowiecznych i dysfunkcyjnych białek oraz uszkodzonych organelli, takich jak mitochondria, a także poprzez dostarczanie energii i biomolekuł do komórek, w tym kardiomiocyty. W związku z tym coraz częściej uznaje się, że autofagia odgrywa ważną rolę w ochronie serca przed różnymi patologicznymi uszkodzeniami i dysfunkcjami wywołanymi stresem. W przeciwieństwie do tego zaproponowano również, że autofagia może być szkodliwa dla serca w niektórych określonych warunkach. Jednak dokładny powód takich rozbieżności jest słabo poznany. W szczególności mechanizmy regulacyjne selektywnej kontroli ochrony lub dysfunkcji serca za pośrednictwem autofagii są niejasne. Podejście terapeutyczne ukierunkowane na autofagię w chorobach serca i niewydolności serca pozostaje do ustalenia.

Ważnym procesem regulacyjnym w obrębie szlaku autofagii jest ubikwitynacja. Ubikwitynacja celuje w białka do degradacji. Przeciwnie, deubikwitynujące białka odwracają ten proces. Badania wykazały, że deubikwitynacja jest powiązana z pewnymi procesami patologicznymi, takimi jak niewydolność serca. Karboksyhydrolaza ubikwityny L1 (UCHL1) została zidentyfikowana przez współbadacza (dr. Taixing Cui) w mysich modelach kardiomiopatii przeciążeniowej. Potrzeba więcej danych, aby zidentyfikować UCHL1 jako znaczący marker u ludzi z HF.

Biomarkery niewydolności serca odgrywają ważną rolę w leczeniu niewydolności serca. Ogólnie rzecz biorąc, pomimo znacznego nakładania się, te biomarkery są luźno ułożone w następujące kategorie: 1) stres/uraz mięśnia sercowego, 2) aktywacja neurohormonalna, 3) przebudowa i 4) choroby współistniejące. Żaden z obecnych biomarkerów, sam lub w połączeniu, nie może zaspokoić potrzeby w zakresie badań przesiewowych, diagnozowania, prognozowania i wskazówek terapeutycznych. Dlatego ważne jest, aby znaleźć nowe biomarkery chorób serca i niewydolności serca, zwłaszcza te, które odzwierciedlają ważny szlak patofizjologiczny zaangażowany w proces chorobowy niewydolności serca i pomagają w ocenie klinicznej w celu zrozumienia diagnozy, rokowania lub leczenia niewydolności serca. W rezultacie nowe biomarkery uzupełnią tradycyjne testy kliniczne i laboratoryjne, aby lepiej zrozumieć złożone procesy chorobowe związane z niewydolnością serca i być może zapewnić spersonalizowaną opiekę nad pacjentami z niewydolnością serca. Badania na ludziach krążącego UCHL1 wykazały, że ma on wartość diagnostyczną lub prognostyczną w tych patologicznych warunkach. Jednak nie badano, czy ma to zastosowanie do chorób układu krążenia. Ta luka zostanie częściowo wypełniona niniejszym wnioskiem.

Cel: Zbadanie wartości diagnostycznej i/lub prognostycznej krążącego egzosomalnego UCH-L1 u pacjentów z VA HF. Przełożymy wyniki z modeli zwierzęcych na stronę łóżka za pomocą badania potwierdzającego zasadność, aby wykazać, że krążący UCH-L1, szczególnie egzosomalny UCH-L1, jest wyższy podczas ostrej dekompensacji niż po kompensacji u pacjentów z VA HF.