UCHL1:n diagnostinen potentiaali akuutissa dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa

Sydämen vajaatoiminta (HF) on tärkeä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy Yhdysvaltain veteraanien keskuudessa. Epidemiologiset tiedot osoittavat, että akuutti dekompensoitu sydämen vajaatoiminta (ADHF) on johtava sairaalahoitojen syy VA-järjestelmässä. Sydämen toiminnan asteittaisen heikkenemisen taustalla olevat patofysiologiset mekanismit ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Autofagia on evoluutionaalisesti konservoitunut reitti, joka kohdistaa sytoplasman sisällön lysosomiin hajoamista varten solussa. Nisäkkäillä autofagia on luokiteltu kolmeen eri tyyppiin riippuen tavoista, joilla kohde kuljetetaan lysosomeihin lopullista hajoamista varten: (i) makroautofagia, (ii) mikroautofagia, (iii) kaperonivälitteinen autofagia (CMA). Sekä makroautofagia että CMA voivat osallistua vaurioproteiinien hajoamiseen; kuitenkin vain makroautofagia pystyi poistamaan solujen vaurioorganellit. Niistä makroautofagia (ja sen jälkeen muita tämän ehdotuksen osia kutsutaan autofagiaksi) on parhaiten karakterisoitu. Se voi johtua ravinteiden puutteesta ja erilaisista stressiolosuhteista; näissä olosuhteissa autofagia on välttämätön solujen homeostaasin ylläpitämiselle edistämällä vaurioituneiden komponenttien, mukaan lukien pitkäikäisten ja toimintahäiriöisten proteiinien ja vaurioituneiden organellien, kuten mitokondrioiden, poistamista sekä tarjoamalla energiaa ja biomolekyylejä soluille, mukaan lukien sydänlihassolut. Siten autofagialla tunnustetaan yhä enemmän olevan tärkeä rooli sydämen suojaamisessa erilaisilta patologisilta stressin aiheuttamilta vaurioilta ja toimintahäiriöiltä. Sitä vastoin on myös ehdotettu, että autofagia voi olla haitallista sydämelle joissakin erityisissä olosuhteissa. Tällaisten eroavaisuuksien tarkka syy on kuitenkin huonosti ymmärretty. Erityisesti säätelymekanismit autofagiavälitteisen sydämen suojan tai toimintahäiriön selektiiviseksi säätelyksi ovat epäselviä. Terapeuttinen lähestymistapa, joka kohdistuu autofagiaan sydänsairauksiin ja sydämen vajaatoimintaan, on vielä selvittämättä.

Tärkeä säätelyprosessi autofagiareitin sisällä on ubikvitinaatio. Ubiquitinaatio kohdistuu proteiinien hajoamiseen. Päinvastoin, proteiinien ubiquitinoinnin poistaminen kääntää tämän prosessin päinvastaiseksi. Tutkimukset ovat osoittaneet, että deubikvitinaatio liittyy tiettyihin patologisiin prosesseihin, kuten sydämen vajaatoimintaan. Yhteistutkija (Dr. Taixing Cui) paine-ylikuormituskardiomyopatian hiirimalleissa. Lisää tietoja tarvitaan UCHL1:n tunnistamiseksi merkittäväksi merkkiaineeksi ihmisillä, joilla on HF.

Sydämen vajaatoiminnan biomarkkereilla on tärkeä rooli sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Yleisesti ottaen huomattavista päällekkäisyyksistä huolimatta nämä biomarkkerit on järjestetty löyhästi seuraaviin luokkiin: 1) sydänlihaksen stressi/vaurio, 2) neurohormonaalinen aktivaatio, 3) uudelleenmuotoilu ja 4) liitännäissairaudet. Mikään nykyisistä biomarkkereista ei yksin tai yhdistelmänä voi täyttää seulonnan, diagnoosin, ennusteen ja hoidon ohjauksen tarvetta. Siksi on tärkeää löytää uusia sydänsairauksien ja sydämen vajaatoiminnan biomarkkereita, erityisesti sellaisia, jotka heijastavat sydämen vajaatoiminnan prosessiin liittyvää tärkeää patofysiologista reittiä ja auttavat kliinistä harkintaa ymmärtämään sydämen vajaatoiminnan diagnoosia, ennustetta tai hoitoa. Tämän seurauksena uudet biomarkkerit täydentävät perinteistä kliinistä ja laboratoriotestausta parantaakseen ymmärrystä sydämen vajaatoiminnan monimutkaisista sairausprosesseista ja mahdollisesti saavuttaakseen henkilökohtaista hoitoa sydämen vajaatoimintapotilaille. Ihmisillä tehdyt tutkimukset kiertävästä UCHL1:stä ovat tunnistaneet sen olevan diagnostinen tai prognostinen arvo tässä patologisessa ympäristössä. Soveltuuko se sydän- ja verisuonitauteihin ei kuitenkaan ole tutkittu. Tämä aukko täytetään osittain tällä ehdotuksella.

Tavoite: Tutkia kiertävän eksosomaalisen UCH-L1:n diagnostista ja/tai prognostista arvoa VA HF-potilailla. Muunnamme eläinmalleista saadut löydökset sängyn puolelle pääasiallisen tutkimuksen avulla osoittaaksemme, että kiertävä UCH-L1, erityisesti eksosomaalinen UCH-L1, on korkeampi akuutin dekompensaation aikana kuin kompensoituna VA HF -potilailla.