Diagnostisches Potenzial von UCHL1 bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz (HI) ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität bei US-Veteranen. Epidemiologische Daten deuten auf akute dekompensierte Herzinsuffizienz (ADHF) als Hauptursache für Krankenhauseinweisungen im VA-System hin. Die pathophysiologischen Mechanismen, die der fortschreitenden Verschlechterung der Herzfunktion zugrunde liegen, sind nach wie vor kaum verstanden. Autophagie ist ein evolutionär konservierter Weg, der zytoplasmatische Inhalte zum Lysosom zum Abbau in der Zelle lenkt. Bei Säugetieren wurde die Autophagie in drei verschiedene Typen eingeteilt, je nachdem, wie das Ziel in Lysosomen zum endgültigen Abbau transportiert wird: (i) Makroautophagie, (ii) Mikroautophagie, (iii) Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA). Sowohl Makroautophagie als auch CMA können am Abbau von Schadensproteinen beteiligt sein; Allerdings konnte nur die Makroautophagie die beschädigten Organellen in den Zellen beseitigen. Unter ihnen ist die Makroautophagie (im Folgenden und andere Teile dieses Vorschlags als Autophagie bezeichnet) am besten charakterisiert. Es kann durch Nährstoffentzug und verschiedene Stressbedingungen induziert werden; Unter diesen Umständen ist die Autophagie für die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase unerlässlich, da sie die Entfernung beschädigter Komponenten, einschließlich langlebiger und funktionsgestörter Proteine ​​und beschädigter Organellen, wie Mitochondrien, sowie durch die Bereitstellung von Energie und Biomolekülen für Zellen einschließlich fördert Kardiomyozyten. Daher wird zunehmend anerkannt, dass die Autophagie eine wichtige Rolle beim Schutz des Herzens vor verschiedenen pathologischen stressinduzierten Schäden und Funktionsstörungen spielt. Im Gegensatz dazu wurde auch vorgeschlagen, dass Autophagie in bestimmten Situationen schädlich für das Herz sein kann. Der genaue Grund für solche Diskrepanzen ist jedoch kaum bekannt. Insbesondere sind die regulatorischen Mechanismen zur selektiven Kontrolle von Autophagie-vermittelter Herzprotektion oder -funktionsstörung unklar. Der therapeutische Ansatz, der auf Autophagie bei Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz abzielt, muss noch etabliert werden.

Ein wichtiger Regulationsprozess innerhalb des Autophagieweges ist die Ubiquitination. Die Ubiquitinierung zielt auf den Abbau von Proteinen ab. De-ubiquitinierende Proteine ​​hingegen kehren diesen Prozess um. Studien haben gezeigt, dass Deubiquitination mit bestimmten pathologischen Prozessen wie Herzinsuffizienz verbunden ist. Ubiquitin-Carboxyhydrolase L1 (UCHL1) wurde vom Mitprüfer (Dr. Taixing Cui) in Mausmodellen der Drucküberlastungskardiomyopathie. Es sind weitere Daten erforderlich, um UCHL1 als signifikanten Marker bei Menschen mit Herzinsuffizienz zu identifizieren.

Herzinsuffizienz-Biomarker spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung von Herzinsuffizienz. Im Allgemeinen werden diese Biomarker trotz erheblicher Überschneidungen locker in die folgenden Kategorien eingeteilt: 1) myokardiale Belastung/Verletzung, 2) neurohormonale Aktivierung, 3) Umbau und 4) Komorbiditäten. Keiner der aktuellen Biomarker allein oder in Kombination kann den Bedarf an Screening, Diagnose, Prognose und Therapieführung erfüllen. Daher ist es wichtig, neue Biomarker für Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz zu finden, insbesondere solche, die sich in wichtigen pathophysiologischen Signalwegen widerspiegeln, die am Krankheitsprozess der Herzinsuffizienz beteiligt sind, und die klinische Beurteilung zum Verständnis der Diagnose, Prognose oder Behandlung von Herzinsuffizienz unterstützen. Infolgedessen werden die neuartigen Biomarker herkömmliche klinische und Labortests ergänzen, um das Verständnis der komplexen Krankheitsprozesse der Herzinsuffizienz zu verbessern und möglicherweise eine personalisierte Versorgung von Patienten mit Herzinsuffizienz zu erreichen. Humanstudien zu zirkulierendem UCHL1 haben es als diagnostisch oder prognostisch wertvoll in diesen pathologischen Situationen identifiziert. Ob es jedoch auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen anwendbar ist, wurde nicht untersucht. Diese Lücke wird durch diesen Vorschlag teilweise geschlossen.

Ziel: Untersuchung des diagnostischen und/oder prognostischen Werts von zirkulierendem exosomalem UCH-L1 bei VA-HI-Patienten. Wir werden die Ergebnisse von Tiermodellen durch eine Proof-of-Principal-Studie auf das Krankenbett übertragen, um zu zeigen, dass zirkulierendes UCH-L1, insbesondere das exosomale UCH-L1, während einer akuten Dekompensation höher ist als bei kompensierten Patienten mit VA HF.