Diagnostický potenciál UCHL1 u akutního dekompenzovaného srdečního selhání

Srdeční selhání (HF) je důležitou příčinou morbidity a mortality mezi americkými veterány. Epidemiologická data ukazují na akutní dekompenzované srdeční selhání (ADHF) jako hlavní příčinu hospitalizací v systému VA. Patofyziologické mechanismy, které jsou základem progresivního zhoršování srdeční funkce, zůstávají nedostatečně pochopeny. Autofagie je evolučně konzervovaná dráha, která cílí cytoplazmatický obsah na lysozom pro degradaci v buňce. U savců byla autofagie klasifikována do tří různých typů v závislosti na prostředcích, kterými je cíl dopraven do lysozomů pro konečnou degradaci: (i) makroautofagie, (ii) mikroautofagie, (iii) autofagie zprostředkovaná chaperony (CMA). Jak makroautofagie, tak CMA se mohou podílet na degradaci poškozených proteinů; pouze makroautofagie však mohla vyčistit poškozené organely v buňkách. Mezi nimi je nejlépe charakterizována makroautofagie (dále a další části tohoto návrhu označované jako autofagie). Může být vyvolána nedostatkem živin a různými stresovými stavy; za těchto okolností je autofagie nezbytná pro udržení buněčné homeostázy tím, že podporuje odstraňování poškozených složek včetně dlouhověkých a dysfunkčních proteinů a poškozených organel, jako jsou mitochondrie, a také tím, že poskytuje energii a biomolekuly buňkám, včetně kardiomyocyty. Je tedy stále více uznáváno, že autofagie hraje důležitou roli při ochraně srdce proti různým patologickým stresem vyvolaným poškozením a dysfunkci. Na rozdíl od toho bylo také navrženo, že autofagie může být v některých specifických podmínkách pro srdce škodlivá. Přesný důvod těchto nesrovnalostí je však špatně pochopen. Zejména jsou nejasné regulační mechanismy pro selektivní kontrolu autofagií zprostředkované srdeční ochrany nebo dysfunkce. Zbývá stanovit terapeutický přístup zaměřený na autofagii na srdeční onemocnění a srdeční selhání.

Důležitým regulačním procesem v rámci autofagie je ubikvitinace. Ubikvitinace se zaměřuje na degradaci proteinů. Naopak, de-ubikvitinační proteiny tento proces obrátí. Studie prokázaly, že deubikvitinace je spojena s určitými patologickými procesy, jako je srdeční selhání. Ubikvitin karboxyhydroláza L1 (UCHL1) byla identifikována spoluřešitelem (Dr. Taixing Cui) v myších modelech tlakově přetížené kardiomyopatie. K identifikaci UCHL1 jako významného markeru u lidí s HF je zapotřebí více údajů.

Biomarkery srdečního selhání hrají důležitou roli v péči o srdeční selhání. Obecně platí, že přes významné překryvy jsou tyto biomarkery volně uspořádány do následujících kategorií: 1) stres/poranění myokardu, 2) neurohormonální aktivace, 3) remodelace a 4) komorbidity. Žádný ze současných biomarkerů samotný nebo v kombinaci nemůže splnit potřebu screeningu, diagnózy, prognózy a vedení terapie. Proto je důležité nalézt nové biomarkery srdečního onemocnění a srdečního selhání, zejména ty, které se odrážejí v důležité patofyziologické dráze zapojené do procesu onemocnění srdečního selhání a pomáhají klinickému úsudku pro pochopení diagnózy, prognózy nebo léčby srdečního selhání. V důsledku toho budou nové biomarkery doplňovat tradiční klinické a laboratorní testování, aby se zlepšilo porozumění komplexním chorobným procesům srdečního selhání a případně dosáhly personalizované péče o pacienty se srdečním selháním. Lidské studie cirkulující UCHL1 identifikovaly, že má diagnostickou nebo prognostickou hodnotu v tomto patologickém prostředí. Nebylo však zkoumáno, zda je použitelný na kardiovaskulární onemocnění. Tato mezera bude částečně vyplněna tímto návrhem.

Cíl: Prozkoumat diagnostickou a/nebo prognostickou hodnotu cirkulujícího exosomálního UCH-L1 u pacientů s VA HF. Zjištění ze zvířecích modelů převedeme na lůžko pomocí proof-of-principal studie, abychom prokázali, že cirkulující UCH-L1, zejména exosomální UCH-L1, je vyšší během akutní dekompenzace než při kompenzaci u pacientů s VA HF.