Potencial Diagnóstico de UCHL1 na Insuficiência Cardíaca Descompensada Aguda

A insuficiência cardíaca (IC) é uma importante causa de morbidade e mortalidade entre os veteranos dos EUA. Dados epidemiológicos apontam a insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) como a principal causa de internações no sistema VA. Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à deterioração progressiva da função cardíaca permanecem pouco compreendidos. A autofagia é uma via evolutivamente conservada que direciona o conteúdo citoplasmático para o lisossomo para degradação na célula. Em mamíferos, a autofagia foi classificada em três tipos diferentes, dependendo do meio pelo qual o alvo é entregue aos lisossomos para degradação final: (i) macroautofagia, (ii) microautofagia, (iii) autofagia mediada por chaperonas (CMA). Tanto a macroautofagia quanto a CMA podem participar da degradação de proteínas danificadas; no entanto, apenas a macroautofagia poderia limpar as organelas danificadas nas células. Dentre eles, a macroautofagia (doravante e outras partes desta proposta denominada autofagia) é a mais bem caracterizada. Pode ser induzida por privação de nutrientes e várias condições de estresse; Nessas circunstâncias, a autofagia é essencial para a manutenção da homeostase celular por promover a remoção de componentes danificados, incluindo proteínas de vida longa e disfuncionais e organelas danificadas, como mitocôndrias, bem como pelo fornecimento de energia e biomoléculas às células, incluindo cardiomiócitos. Assim, a autofagia é cada vez mais reconhecida por desempenhar um papel importante na proteção do coração contra vários danos e disfunções induzidos por estresse patológico. Em contraste, também foi proposto que a autofagia pode ser prejudicial ao coração em algumas situações específicas. No entanto, a razão precisa para tais discrepâncias é pouco compreendida. Em particular, os mecanismos reguladores para o controle seletivo da proteção ou disfunção cardíaca mediada pela autofagia não são claros. A abordagem terapêutica visando a autofagia para doenças cardíacas e insuficiência cardíaca ainda precisa ser estabelecida.

Um importante processo regulatório dentro da via de autofagia é a ubiquitinação. A ubiquitinação tem como alvo as proteínas para degradação. Ao contrário, as proteínas desubiquitinantes revertem esse processo. Estudos demonstraram que a deubiquitinação está ligada a certos processos patológicos, como insuficiência cardíaca. A ubiquitina carboxihidrolase L1 (UCHL1) foi identificada pelo co-investigador (Dr. Taixing Cui) em modelos de camundongos de cardiomiopatia por sobrecarga de pressão. Mais dados são necessários para identificar UCHL1 como um marcador significativo em humanos com IC.

Os biomarcadores da insuficiência cardíaca desempenham um papel importante no tratamento da insuficiência cardíaca. Em geral, apesar de sobreposições significativas, esses biomarcadores são vagamente organizados nas seguintes categorias: 1) estresse/lesão miocárdica, 2) ativação neuro-hormonal, 3) remodelação e 4) comorbidades. Nenhum dos biomarcadores atuais sozinhos ou em combinação pode preencher a necessidade de triagem, diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica. Portanto, é importante descobrir novos biomarcadores de doença cardíaca e insuficiência cardíaca, especialmente aqueles que refletem em importantes vias fisiopatológicas envolvidas no processo da doença cardíaca e ajudam no julgamento clínico para entender o diagnóstico, prognóstico ou tratamento da insuficiência cardíaca. Como resultado, os novos biomarcadores complementarão os testes clínicos e laboratoriais tradicionais para melhorar a compreensão dos complexos processos patológicos da insuficiência cardíaca e, possivelmente, alcançar atendimento personalizado para pacientes com insuficiência cardíaca. Estudos humanos de UCHL1 circulante o identificaram como tendo valor diagnóstico ou prognóstico nesses cenários patológicos. No entanto, se é aplicável a doenças cardiovasculares não foi estudado. Esta lacuna será parcialmente preenchida por esta proposta.

Objetivo: Explorar o valor diagnóstico e/ou prognóstico da UCH-L1 exossomal circulante em pacientes com IC AV. Traduziremos os achados de modelos animais para o lado do leito por meio de um estudo de prova de princípio para demonstrar que o UCH-L1 circulante, particularmente o UCH-L1 exossomal, é maior durante a descompensação aguda do que quando compensado em pacientes com IC AV.