Diagnostisk potentiale for UCHL1 ved akut dekompenseret hjertesvigt

Hjertesvigt (HF) er en vigtig årsag til sygelighed og dødelighed blandt amerikanske veteraner. Epidemiologiske data peger på akut dekompenseret hjertesvigt (ADHF) som en førende årsag til hospitalsindlæggelser i VA-systemet. De patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for den progressive forringelse af hjertefunktionen, er stadig dårligt forstået. Autofagi er en evolutionært konserveret vej, der målretter cytoplasmatisk indhold til lysosomet for nedbrydning i cellen. Hos pattedyr er autofagi blevet klassificeret i tre forskellige typer afhængigt af de midler, hvormed målet leveres til lysosomer til endelig nedbrydning: (i) makroautofagi, (ii) mikroautofagi, (iii) chaperone-medieret autofagi (CMA). Både makroautofagi og CMA kan deltage i nedbrydning af skadeproteiner; dog kunne kun makroautofagi rydde de beskadigede organeller i cellerne. Blandt dem er makroautofagi (derefter og andre dele af dette forslag omtalt som autofagi) den bedst karakteriserede. Det kan fremkaldes af mangel på næringsstoffer og forskellige stresstilstande; under disse omstændigheder er autofagi essentiel for opretholdelsen af ​​cellehomeostase ved at fremme fjernelse af beskadigede komponenter, herunder langlivede og dysfunktionelle proteiner og beskadigede organeller, såsom mitokondrier, såvel som ved dets levering af energi og biomolekyler til celler, herunder kardiomyocytter. Autofagi er således i stigende grad anerkendt for at spille en vigtig rolle i at beskytte hjertet mod forskellige patologiske stress-inducerede skader og dysfunktion. I modsætning hertil er det også blevet foreslået, at autofagi kan være skadeligt for hjertet i nogle specifikke omgivelser. Den præcise årsag til sådanne uoverensstemmelser er imidlertid dårligt forstået. Især er de regulatoriske mekanismer for selektiv kontrol af autofagi-medieret hjertebeskyttelse eller dysfunktion uklare. Den terapeutiske tilgang rettet mod autofagi mod hjertesygdomme og hjertesvigt mangler stadig at blive etableret.

En vigtig reguleringsproces inden for autofagi-vejen er ubiquitinering. Ubiquitination retter sig mod proteiner til nedbrydning. Tværtimod vender de-ubiquitinerende proteiner denne proces. Undersøgelser har vist, at deubiquitinering er forbundet med visse patologiske processer, såsom hjertesvigt. Ubiquitin carboxyhydrolase L1 (UCHL1) er blevet identificeret af co-investigator (Dr. Taixing Cui) i musemodeller af trykoverbelastningskardiomyopati. Flere data er nødvendige for at identificere UCHL1 som en signifikant markør hos mennesker med HF.

Hjertesvigt biomarkører spiller en vigtig rolle i hjertesvigt behandling. Generelt, på trods af betydelige overlapninger, er disse biomarkører løst arrangeret i følgende kategorier: 1) myokardie stress/skade, 2) neurohormonal aktivering, 3) remodellering og 4) komorbiditeter. Ingen af ​​de nuværende biomarkører alene eller i kombination kan opfylde behovet for screening, diagnose, prognose og terapivejledning. Derfor er det vigtigt at finde frem til nye biomarkører for hjertesygdomme og hjertesvigt, især dem, der afspejler sig i vigtige patofysiologiske veje involveret i hjertesvigts sygdomsproces og hjælper klinisk bedømmelse til at forstå diagnose, prognose eller håndtering af hjertesvigt. Som et resultat heraf vil de nye biomarkører supplere traditionelle kliniske og laboratorietests for at forbedre forståelsen af ​​de komplekse sygdomsprocesser ved hjertesvigt og muligvis opnå personlig pleje til hjertesvigtpatienter. Humane undersøgelser af cirkulerende UCHL1 har identificeret det som en havende diagnostisk eller prognostisk værdi i disse patologiske omgivelser. Hvorvidt det er anvendeligt på hjerte-kar-sygdomme er dog ikke blevet undersøgt. Dette hul vil delvist blive udfyldt af dette forslag.

Formål: At udforske den diagnostiske og/eller prognostiske værdi af cirkulerende exosomal UCH-L1 hos VA HF-patienter. Vi vil oversætte resultater fra dyremodeller til sengs ved hjælp af en proof-of-principal undersøgelse for at vise, at cirkulerende UCH-L1, især den exosomale UCH-L1, er højere under akut dekompensation, end når det kompenseres hos VA HF-patienter.