Диагностический потенциал UCHL1 при острой декомпенсированной сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) является важной причиной заболеваемости и смертности среди ветеранов США. Эпидемиологические данные указывают на острую декомпенсированную сердечную недостаточность (ОДСН) как на ведущую причину госпитализаций в системе VA. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе прогрессирующего ухудшения сердечной функции, остаются малоизученными. Аутофагия представляет собой эволюционно консервативный путь, который направляет содержимое цитоплазмы в лизосому для деградации в клетке. У млекопитающих аутофагия подразделяется на три разных типа в зависимости от способов, с помощью которых мишень доставляется в лизосомы для окончательной деградации: (i) макроаутофагия, (ii) микроаутофагия, (iii) шаперон-опосредованная аутофагия (CMA). И макроаутофагия, и CMA могут участвовать в деградации повреждающих белков; однако только макроаутофагия могла очистить поврежденные органеллы в клетках. Среди них лучше всего охарактеризована макроаутофагия (далее и в других частях этого предложения именуемая аутофагией). Это может быть вызвано недостатком питательных веществ и различными стрессовыми состояниями; в этих обстоятельствах аутофагия имеет важное значение для поддержания гомеостаза клетки, способствуя удалению поврежденных компонентов, включая долгоживущие и дисфункциональные белки и поврежденные органеллы, такие как митохондрии, а также обеспечивая клетки энергией и биомолекулами, включая кардиомиоциты. Таким образом, все чаще признается, что аутофагия играет важную роль в защите сердца от различных патологических повреждений и дисфункций, вызванных стрессом. Напротив, также было высказано предположение, что аутофагия может быть вредной для сердца в некоторых конкретных условиях. Однако точная причина таких расхождений плохо изучена. В частности, неясны регуляторные механизмы селективного контроля защиты или дисфункции сердца, опосредованной аутофагией. Терапевтический подход, направленный на аутофагию при сердечных заболеваниях и сердечной недостаточности, еще предстоит установить.

Важным регуляторным процессом в пути аутофагии является убиквитинирование. Убиквитинирование нацелено на белки для деградации. Напротив, деубиквитинирующие белки обращают этот процесс вспять. Исследования показали, что деубиквитинирование связано с некоторыми патологическими процессами, такими как сердечная недостаточность. Убиквитинкарбоксигидролаза L1 (UCHL1) была идентифицирована соисследователем (д-р. Taixing Cui) в мышиных моделях кардиомиопатии перегрузки давлением. Требуются дополнительные данные, чтобы идентифицировать UCHL1 как значимый маркер у людей с СН.

Биомаркеры сердечной недостаточности играют важную роль в лечении сердечной недостаточности. В целом, несмотря на значительное совпадение, эти биомаркеры можно разделить на следующие категории: 1) миокардиальный стресс/травма, 2) нейрогормональная активация, 3) ремоделирование и 4) сопутствующие заболевания. Ни один из современных биомаркеров по отдельности или в комбинации не может удовлетворить потребность в скрининге, диагностике, прогнозе и руководстве по терапии. Поэтому важно найти новые биомаркеры сердечных заболеваний и сердечной недостаточности, особенно те, которые отражают важные патофизиологические пути, участвующие в процессе сердечной недостаточности, и помогают клинической оценке для понимания диагноза, прогноза или лечения сердечной недостаточности. В результате новые биомаркеры дополнят традиционные клинические и лабораторные исследования, чтобы улучшить понимание сложных процессов заболевания сердечной недостаточностью и, возможно, обеспечить персонализированный уход за пациентами с сердечной недостаточностью. Исследования циркулирующего UCHL1 на людях показали, что он имеет диагностическое или прогностическое значение при этих патологических состояниях. Однако вопрос о его применимости к сердечно-сосудистым заболеваниям не изучался. Этот пробел будет частично восполнен данным предложением.

Цель: изучить диагностическое и/или прогностическое значение циркулирующего экзосомального UCH-L1 у пациентов с венозной сердечной недостаточностью. Мы перенесем результаты, полученные с моделей животных, на прикроватные исследования, чтобы продемонстрировать, что циркулирующий UCH-L1, особенно экзосомальный UCH-L1, выше во время острой декомпенсации, чем при компенсации у пациентов с венозной сердечной недостаточностью.