Diagnostisk potensial for UCHL1 ved akutt dekompensert hjertesvikt

Hjertesvikt (HF) er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet blant amerikanske veteraner. Epidemiologiske data peker på akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF) som en ledende årsak til sykehusinnleggelser i VA-systemet. De patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for den progressive forverringen av hjertefunksjonen er fortsatt dårlig forstått. Autofagi er en evolusjonært konservert vei som målretter cytoplasmatisk innhold til lysosomet for nedbrytning i cellen. Hos pattedyr har autofagi blitt klassifisert i tre forskjellige typer avhengig av måten målet blir levert til lysosomer for endelig nedbrytning: (i) makroautofagi, (ii) mikroautofagi, (iii) chaperonemediert autofagi (CMA). Både makroautofagi og CMA kan delta i nedbrytning av skadeproteiner; Imidlertid kunne bare makroautofagi fjerne skadeorganellene i cellene. Blant dem er makroautofagi (deretter og andre deler av dette forslaget referert til som autofagi) den best karakteriserte. Det kan induseres av næringsmangel og ulike stresstilstander; under disse omstendighetene er autofagi essensielt for å opprettholde cellehomeostase ved å fremme fjerning av skadede komponenter, inkludert langlivede og dysfunksjonelle proteiner og skadede organeller, som mitokondrier, samt ved å tilføre energi og biomolekyler til celler, inkludert kardiomyocytter. Dermed blir autofagi i økende grad anerkjent for å spille en viktig rolle i å beskytte hjertet mot ulike patologiske stressinduserte skader og dysfunksjoner. I motsetning til dette har det også blitt foreslått at autofagi kan være skadelig for hjertet i noen spesifikke omgivelser. Den nøyaktige årsaken til slike avvik er imidlertid dårlig forstått. Spesielt er de regulatoriske mekanismene for selektiv kontroll av autofagi-mediert hjertebeskyttelse eller dysfunksjon uklare. Den terapeutiske tilnærmingen rettet mot autofagi mot hjertesykdom og hjertesvikt gjenstår å etablere.

En viktig reguleringsprosess innen autofagi-veien er ubiquitinering. Ubiquitinering retter seg mot proteiner for nedbrytning. Tvert imot reverserer de-ubiquitinerende proteiner denne prosessen. Studier har vist at deubiquitinering er knyttet til visse patologiske prosesser, for eksempel hjertesvikt. Ubiquitin carboxyhydrolase L1 (UCHL1) har blitt identifisert av co-etterforskeren (Dr. Taixing Cui) i musemodeller av trykkoverbelastningskardiomyopati. Mer data er nødvendig for å identifisere UCHL1 som en signifikant markør hos mennesker med HF.

Hjertesviktbiomarkører spiller en viktig rolle i hjertesviktbehandling. Generelt, til tross for betydelige overlappinger, er disse biomarkørene løst ordnet i følgende kategorier: 1) myokardial stress/skade, 2) nevrohormonell aktivering, 3) remodellering og 4) komorbiditeter. Ingen av dagens biomarkører alene eller i kombinasjon kan oppfylle behovet for screening, diagnose, prognose og terapiveiledning. Derfor er det viktig å finne ut nye biomarkører for hjertesykdom og hjertesvikt, spesielt de som reflekterer i viktig patofysiologisk vei involvert i hjertesviktsykdomsprosessen og hjelper klinisk vurdering for å forstå diagnose, prognose eller behandling av hjertesvikt. Som et resultat vil de nye biomarkørene supplere tradisjonell klinisk og laboratorietesting for å forbedre forståelsen av de komplekse sykdomsprosessene ved hjertesvikt og muligens oppnå personlig behandling for hjertesviktpasienter. Menneskelige studier av sirkulerende UCHL1 har identifisert det som en ha diagnostisk eller prognostisk verdi i denne patologiske settingen. Hvorvidt det er aktuelt for hjerte- og karsykdommer er imidlertid ikke studert. Dette gapet vil delvis bli fylt av dette forslaget.

Mål: Å utforske den diagnostiske og/eller prognostiske verdien av sirkulerende eksosomal UCH-L1 hos VA HF-pasienter. Vi vil oversette funn fra dyremodeller til sengs ved en proof-of-principal-studie for å demonstrere at sirkulerende UCH-L1, spesielt den eksosomale UCH-L1, er høyere under akutt dekompensasjon enn når det kompenseres hos VA HF-pasienter.