Une étude sur la déféroxamine (DFO) chez les personnes atteintes de métastases leptoméningées
Un essai de phase 1a/1b de la déféroxamine intrathécale pour les métastases leptoméningées
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Phase 1a
Au cours du bras de phase 1a, les données MTD et PK / PD seront évaluées chez les patients atteints de LM de toute tumeur maligne solide selon un mode d'escalade de dose accélérée, avec conversion en un schéma traditionnel d'escalade de dose 3 + 3 à la cohorte de dosage 5 ou lorsque d'autres critères sont remplis [soit 1 patient présente une DLT, soit 2 patients présentent une toxicité liée à un trouble du système nerveux de grade 2 ou supérieur (sauf les céphalées)]. Tous les patients recevront IT-DFO via le réservoir d'Ommaya deux fois par semaine pendant le cycle 1, une fois par semaine pendant le cycle 2 et une fois toutes les 2 semaines pour les cycles suivants jusqu'à la progression du LM, une toxicité intolérable ou la mort. Les DLT et les nouvelles toxicités du système nerveux de grade 2 ou plus seront évaluées pendant les 28 premiers jours de chaque cohorte.
Les patients subiront des évaluations PK/PD au moment des doses C1-3 1 et 2 (six moments de dosage) pour évaluer les modifications des concentrations de fer, de DFO et de ferrioxamine dans le sang et le LCR à chaque cohorte de dosage.
L'investigateur principal prendra en compte la MTD déterminée par l'augmentation de la dose, toute toxicité cumulative ou différée sur le SNC (le cas échéant) et les données PK/PD de la phase 1a lors de la détermination de la RP2D de la phase 1b.
Phase 1b
L'extension de dose de la phase 1b sera déterminée par le RP2D du bras de la phase 1a et sera limitée aux patients atteints de NSCLC. Tous les patients recevront IT-DFO via le réservoir d'Ommaya deux fois par semaine pendant le cycle 1, une fois par semaine pendant le cycle 2 et une fois toutes les 2 semaines pour les cycles suivants jusqu'à la progression du LM, une toxicité intolérable ou la mort.
Les patients subiront des évaluations PK/PD au moment des doses C1-3 1 et 2 (six moments de dosage) pour évaluer les modifications des concentrations de fer, de DFO et de ferrioxamine dans le sang et le LCR à chaque cohorte de dosage. Les évaluations PK/PD ne seront plus nécessaires après que 5 patients en phase 1b auront terminé les six points temporels de l'analyse terminée.
En plus des critères d'innocuité et de PK/PD, les patients en phase 1b seront également évalués pour les critères d'efficacité précoces.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
- E-mail: wilcoxj@mskcc.org
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Adrienne Boire, MD,PhD
- Numéro de téléphone: 646-888-3786
Lieux d'étude
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New Jersey
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Basking Ridge, New Jersey, États-Unis, 07920
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Basking Ridge (Limited Protocol Activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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Middletown, New Jersey, États-Unis, 07748
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Monmouth (Limited protocol activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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Montvale, New Jersey, États-Unis, 07645
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Bergen (Limited Protocol Activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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New York
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Commack, New York, États-Unis, 11725
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Suffolk - Commack (Limited Protocol Activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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Harrison, New York, États-Unis, 10604
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Westchester (Limited protocol activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center (All Protocol Activities)
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Contact:
- Adrienne Boire, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 646-888-3786
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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Chercheur principal:
- Jessica Wilcox, MD
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Uniondale, New York, États-Unis, 11553
- Recrutement
- Memorial Sloan Kettering Nassau (Limited protocol activities)
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Contact:
- Jessica Wilcox, MD
- Numéro de téléphone: 212-639-7573
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 ans le jour du consentement à l'étude
- Statut de performance ECOG ≤ 2 ou KPS ≥ 60.
- Espérance de vie ≥ 8 semaines selon l'investigateur
LM de toute tumeur maligne solide (1a) ou NSCLC (1b), c'est-à-dire :
- Nouvellement diagnostiqué : Comme en témoigne une cytologie positive du LCR, un nombre de CTC > 3,0/3,0 mL ou une preuve radiographique sans équivoque de ML sur une IRM avec contraste, OU
- Récurrent : Comme en témoigne une progression radiographique sans équivoque sur l'IRM avec contraste, le développement d'une cytologie du LCR positive ou récurrente, ou une augmentation cliniquement pertinente des CTC du LCR à la discrétion de l'investigateur traitant. Il n'y a aucune restriction sur le nombre de récurrences.
OU ALORS
Persistant : Comme en témoigne toute maladie détectable (rehaussement leptoméningé anormal sur l'IRM avec contraste ; cytologie positive, suspecte ou atypique ; CTC positifs dans le LCR ; cellules extrinsèques sur le différentiel de numération cellulaire du LCR ; ou symptômes cliniques attribués au LM) après avoir reçu des radiothérapie ou thérapie systémique. Cela inclut les patients avec un LM stable ou partiellement répondeur qui, de l'avis de l'investigateur, bénéficieraient d'un traitement supplémentaire dirigé par le LM.
- La confirmation de la malignité de la tumeur solide (phase 1a) et de la malignité primaire du NSCLC (phase 1b) peut être faite par des critères histopathologiques de n'importe quel site primaire ou métastatique. Pour les patients qui n'ont pas encore subi d'examen de pathologie interne au MSKCC, un rapport de pathologie confirmant la malignité primaire est suffisant. Les patients présentant toutes les signatures mutationnelles connues du NSCLC (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc. mutant et de type sauvage) sont autorisés à s'inscrire (phase 1b).
- Les patients peuvent avoir des métastases cérébrales parenchymateuses concomitantes à l'entrée dans l'étude tant qu'ils ne nécessitent pas de traitement actif ou qu'ils ont déjà été traités.
- Les patients souffrant de troubles épileptiques, stables sous des traitements antiépileptiques appropriés, sont éligibles pour cet essai.
- Les patients doivent avoir une dynamique de flux du LCR normale selon le jugement clinique de l'investigateur traitant, sans hydrocéphalie obstructive ni shunt ventriculopéritonéal (VP) ou ventriculo-auriculaire (VA).
- Les patients présentant une progression isolée du ML intracrânien et une maladie extracrânienne stable peuvent s'inscrire à l'essai. Si cette population reçoit un traitement systémique qui contrôle sa maladie extracrânienne, elle peut continuer à suivre ce régime pendant l'inscription à l'étude, à condition que sa progression LM se soit produite avec ce régime.
- Pour les patients présentant une progression de la maladie intracrânienne et extracrânienne au moment du dépistage de l'étude, nécessitant une modification de leur traitement systémique dirigé contre la tumeur :
- Si le nouveau traitement systémique de choix a connu une activité sur le SNC à la discrétion de l'investigateur principal, il doit alors être surveillé sur ce nouveau schéma thérapeutique pendant 21 jours avec confirmation de LM persistant (par imagerie neuraxiale et réévaluation du LCR) avant de s'inscrire à l'étude.
- Si le nouveau traitement systémique de choix n'a pas d'activité connue sur le SNC à la discrétion du chercheur principal, il peut commencer IT-DFO en même temps que le nouveau traitement systémique.
Des exemples de traitements systémiques agissant sur le SNC comprennent, mais sans s'y limiter : le bévacizumab, le témozolomide, la carmustine, la lomustine, l'étoposide, le carboplatine, le cisplatine, le pemetrexed, la doxorubicine, l'erlotinib à haute dose, l'osimertinib, le lorlatinib, le lapatinib, le tucatinib, la capécitabine, le dabrafenib, le trametinib , vemurafenib, cobimetinib, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab
- Les patients doivent avoir un réservoir Ommaya fonctionnel avant la première administration IT-DFO ou être un candidat chirurgical approprié pour le placement du réservoir Ommaya et accepter le placement du réservoir Ommaya comme norme de soins avant la première administration IT-DFO.
- Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, démontrée par :
- Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2,5 K/mcL
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 K/mcL
- Numération plaquettaire ≥ 50 K/mcL au moins 7 jours après la dernière transfusion de plaquettes
- Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL
- Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints de la maladie de Gilbert bien documentée
L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransaminase (AST) sériques ≤ 3 fois la LSN, sauf si une maladie hépatique connue pouvant être ≤ 5 fois la LSN est acceptable.
- Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent s'engager à utiliser une contraception efficace pendant l'étude.
Critère d'exclusion:
- Toute irradiation dirigée vers le SNC dans les 7 jours suivant la première dose d'IT-DFO.
- Patients recevant une autre thérapie (intrathécale ou systémique) conçue pour traiter leur LM, avec un contrôle continu acceptable de leur LM.
- Toute contre-indication à l'IRM rehaussée au gadolinium
- Utilisation de tout chélateur systémique du fer dans les 4 semaines suivant la première dose
- Utilisation d'acide ascorbique ou de prochlorpérazine dans les 2 semaines suivant la première dose
- Les patients ne sont pas autorisés à recevoir une radiothérapie du cerveau entier ou une radiothérapie craniospinale pendant l'inscription à l'étude.
- Les patients ne doivent pas avoir de maladie physique et/ou psychiatrique qui interférerait avec leur observance et leur capacité à tolérer le traitement selon le protocole.
- Les femmes ne peuvent pas être enceintes ou allaiter
- Hypersensibilité connue ou réaction allergique aux chélateurs du fer
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Déféroxamine (MPO)
Cette étude est une étude de phase 1a ouverte, non randomisée, monocentrique, à dose croissante de déféroxamine intrathécale (IT-DFO) chez des patients présentant des métastases leptoméningées (LM) provenant de tumeurs malignes solides, suivie d'une cohorte d'expansion de dose de phase 1b. à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) chez les patients atteints de LM provenant de tumeurs malignes solides.
Les objectifs de l'étude comprendront la sécurité (1a/1b), la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de l'IT-DFO (1a) et l'efficacité antitumorale préliminaire chez les patients atteints de tumeurs malignes solides LM (1b).
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L'escalade de dose accélérée pour un seul patient s'appliquera aux cohortes de dosage 1 à 4 (10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg) et se convertira en une augmentation de dose 3+3 pour les cohortes 5 à 9 (150 mg, 210 mg, 280 mg, 372 mg, 495 mg) .
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fréquence des toxicités limitant la dose (DLT) pendant la phase Ia (paramètre principal de sécurité pendant la phase de recherche de dose)
Délai: 1 an
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Les patients sont considérés comme évaluables pour le critère principal d'innocuité du DLT s'ils reçoivent au moins un cycle complet (administration bihebdomadaire pendant 4 semaines) sans DLT ou s'ils subissent un DLT à tout moment au cours du premier cycle d'IT-DFO.
Selon CTCAE version 5.0
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1 an
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Fréquence des toxicités limitant la dose (DLT) pendant la phase Ib (RP2D de IT-DFO chez les patients atteints de LM de NSCLC)
Délai: 1 an
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Selon CTCAE version 5.0
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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taux de réponse objective (ORR)
Délai: 1 an
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Le taux de réponse objective (ORR) LM est défini comme la proportion de patients ayant au moins une réponse objective dans LM, en utilisant une approche combinée prenant en compte les évaluations radiographiques, neurologiques et cytologiques basées sur RANO-LM.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jessica Wilcox, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux
- Processus pathologiques
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Attributs de la maladie
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs méningées
- Tumeurs du système nerveux central
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Récurrence
- Carcinomatose méningée
- Produits chimiques organiques
- Acides carboxyliques
- Acides hydroxy
- Amines
- Acides hydroxamiques
- Hydroxylamines
- Déféroxamine
Autres numéros d'identification d'étude
- 21-378
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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