Eine Studie über Deferoxamin (DFO) bei Menschen mit leptomeningealen Metastasen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Studieneinwilligung
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 oder KPS ≥ 60.
• Lebenserwartung ≥ 8 Wochen nach Meinung des Prüfarztes

• LM von einem soliden malignen Tumor (1a) oder NSCLC (1b), d. h. entweder:

  • Neu diagnostiziert: Wie durch positive CSF-Zytologie, CTC-Zahl > 3,0/3,0 ml oder eindeutiger röntgenologischer Nachweis von LM in kontrastmittelverstärktem MRT nachgewiesen, OR
  • Wiederkehrend: Wie durch einen eindeutigen röntgenologischen Verlauf in der kontrastverstärkten MRT, die Entwicklung einer neu oder wiederkehrend positiven CSF-Zytologie oder einen klinisch relevanten Anstieg der CSF-CTCs nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes belegt. Es gibt keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl der Wiederholungen.

ODER

• Anhaltend: Wie durch jede nachweisbare Krankheit belegt (abnorme leptomeningeale Verstärkung im kontrastmittelverstärkten MRT; positive, verdächtige oder atypische Zytologie; positive CSF-CTCs; extrinsische Zellen im Liquor-Zellzahldifferential; oder klinische Symptome, die auf LM zurückzuführen sind) nach Erhalt von LM-gesteuert Bestrahlung oder systemische Therapie. Dies schließt Patienten mit stabiler oder teilweise ansprechender LM ein, die nach Meinung des Prüfarztes von einer zusätzlichen LM-gerichteten Therapie profitieren würden.

  • Die Bestätigung einer Malignität eines soliden Tumors (Phase 1a) und einer primären Malignität von NSCLC (Phase 1b) kann durch histopathologische Kriterien an jeder primären oder metastasierten Lokalisation erfolgen. Für Patienten, die sich zuvor keiner internen pathologischen Untersuchung am MSKCC unterzogen haben, ist ein pathologischer Bericht, der die primäre Malignität bestätigt, ausreichend. Patienten mit allen bekannten Mutationssignaturen von NSCLC (EGFR, ALK, ROS1, KRAS usw. Mutanten und Wildtyp) dürfen aufgenommen werden (Phase 1b).
  • Patienten können bei Studieneintritt gleichzeitig parenchymale Hirnmetastasen haben, solange sie keine aktive Behandlung benötigen oder zuvor behandelt wurden.
  • Patienten mit Anfallsleiden, die mit geeigneten antiepileptischen Therapien stabil sind, kommen für diese Studie in Frage.
  • Die Patienten müssen nach klinischer Einschätzung des behandelnden Prüfarztes eine normale CSF-Flussdynamik aufweisen, ohne obstruktiven Hydrozephalus oder ventrikuloperitonealen (VP) oder ventrikuloatrialen (VA) Shunt.
  • Patienten mit isolierter intrakranieller LM-Progression und stabiler extrakranieller Erkrankung können an der Studie teilnehmen. Wenn diese Population eine systemische Behandlung erhält, die ihre extrakranielle Erkrankung kontrolliert, kann sie während der Aufnahme in die Studie dieses Regime beibehalten, vorausgesetzt, ihre LM-Progression trat unter diesem Regime auf.
  • Für Patienten mit sowohl intrakranieller als auch extrakranieller Krankheitsprogression zum Zeitpunkt des Studien-Screenings, die eine Umstellung auf ihre systemische tumorgerichtete Therapie erforderlich machen:
• Wenn die neue systemische Behandlung der Wahl nach Ermessen des Hauptprüfarztes eine bekannte ZNS-Aktivität aufweist, sollten sie vor der Aufnahme in die Studie 21 Tage lang mit diesem neuen Regime überwacht werden, mit Bestätigung einer persistierenden LM (durch neuraxiale Bildgebung und CSF-Neubeurteilung).
• Wenn die neue systemische Behandlung der Wahl nach Ermessen des leitenden Prüfarztes keine bekannte ZNS-Aktivität aufweist, kann er IT-DFO gleichzeitig mit der neuen systemischen Behandlung beginnen.

• Beispiele für systemische ZNS-aktive Behandlungen sind unter anderem: Bevacizumab, Temozolomid, Carmustin, Lomustin, Etoposid, Carboplatin, Cisplatin, Pemetrexed, Doxorubicin, hochdosiertes Erlotinib, Osimertinib, Lorlatinib, Lapatinib, Tucatinib, Capecitabin, Dabrafenib, Trametinib , Vemurafenib, Cobimetinib, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab

  • Die Patienten müssen vor der ersten IT-DFO-Verabreichung über ein funktionierendes Ommaya-Reservoir verfügen oder ein geeigneter chirurgischer Kandidat für die Platzierung des Ommaya-Reservoirs sein und der Platzierung des Ommaya-Reservoirs als Behandlungsstandard vor der ersten IT-DFO-Verabreichung zustimmen.
  • Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, nachgewiesen durch:
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,5 K/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 K/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 50 K/mcL mindestens 7 Tage nach der letzten Thrombozytentransfusion
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin ≤ 1,5-facher ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3 mal ULN mit direktem Bilirubin innerhalb des normalen Bereichs bei Patienten mit gut dokumentierter Gilbert-Krankheit

• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransaminase (AST) ≤ 3-facher ULN, es sei denn, es liegt eine bekannte Lebererkrankung vor, bei der ein ≤ 5-facher ULN akzeptabel sein kann.

  • Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen sich während des Studiums zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung verpflichten.

Ausschlusskriterien:

• Jede auf das ZNS gerichtete Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von IT-DFO.
• Patienten, die eine andere Therapie (entweder intrathekal oder systemisch) zur Behandlung ihrer LM erhalten, mit fortlaufender akzeptabler Kontrolle ihrer LM.
• Jegliche Kontraindikation für eine gadoliniumverstärkte MRT
• Anwendung eines beliebigen systemischen Eisenchelators innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis
• Anwendung von Ascorbinsäure oder Prochlorperazin innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis
• Patienten dürfen während der Studieneinschreibung keine Ganzhirnstrahlentherapie oder kraniospinale Strahlentherapie erhalten.
• Die Patienten dürfen keine körperlichen und/oder psychiatrischen Erkrankungen haben, die ihre Compliance und Fähigkeit, die Behandlung gemäß dem Protokoll zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf Eisenchelatbildner