Um estudo de deferoxamina (DFO) em pessoas com metástase leptomeníngea
Um estudo de fase 1a/1b de deferoxamina intratecal para metástases leptomeníngeas
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fase 1a
Durante o braço da fase 1a, os dados de MTD e PK/PD serão avaliados em pacientes com LM de qualquer malignidade de tumor sólido em um escalonamento de dose acelerado, com conversão para um esquema de escalonamento de dose tradicional de 3 + 3 na coorte de dosagem 5 ou quando critérios alternativos são atendidos [1 paciente apresenta DLT ou 2 pacientes apresentam toxicidade de grau 2 ou superior por distúrbio do sistema nervoso (exceto dor de cabeça)]. Todos os pacientes receberão IT-DFO via reservatório Ommaya duas vezes por semana durante o ciclo 1, uma vez por semana durante o ciclo 2 e uma vez a cada 2 semanas nos ciclos subsequentes até a progressão da LM, toxicidade intolerável ou morte. DLTs e novas toxicidades do sistema nervoso de grau 2 ou superior serão avaliadas nos primeiros 28 dias de cada coorte.
Os pacientes serão submetidos a avaliações de PK/PD no momento das doses C1-3 1 e 2 (seis pontos de dosagem) para avaliar as alterações nas concentrações de ferro, DFO e ferrioxamina no sangue e no LCR em cada coorte de dosagem.
O investigador principal irá considerar o MTD determinado pelo escalonamento da dose, quaisquer toxicidades cumulativas ou retardadas do SNC (se presentes) e dados PK/PD da fase 1a ao determinar o RP2D da fase 1b.
Fase 1b
A expansão da dose da fase 1b será determinada pelo RP2D do braço da fase 1a e será restrita a pacientes com NSCLC. Todos os pacientes receberão IT-DFO via reservatório Ommaya duas vezes por semana durante o ciclo 1, uma vez por semana durante o ciclo 2 e uma vez a cada 2 semanas nos ciclos subsequentes até a progressão da LM, toxicidade intolerável ou morte.
Os pacientes serão submetidos a avaliações de PK/PD no momento das doses C1-3 1 e 2 (seis pontos de dosagem) para avaliar as alterações nas concentrações de ferro, DFO e ferrioxamina no sangue e no LCR em cada coorte de dosagem. As avaliações de PK/PD não serão mais necessárias depois que 5 pacientes na fase 1b concluírem todos os seis pontos de tempo da análise concluída.
Além dos endpoints de segurança e PK/PD, os pacientes na fase 1b também serão avaliados quanto aos endpoints de eficácia precoce.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
- E-mail: wilcoxj@mskcc.org
Estude backup de contato
- Nome: Adrienne Boire, MD,PhD
- Número de telefone: 646-888-3786
Locais de estudo
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New Jersey
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Basking Ridge, New Jersey, Estados Unidos, 07920
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Basking Ridge (Limited Protocol Activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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Middletown, New Jersey, Estados Unidos, 07748
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Monmouth (Limited protocol activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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Montvale, New Jersey, Estados Unidos, 07645
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Bergen (Limited Protocol Activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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New York
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Commack, New York, Estados Unidos, 11725
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Suffolk - Commack (Limited Protocol Activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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Harrison, New York, Estados Unidos, 10604
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Westchester (Limited protocol activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center (All Protocol Activities)
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Contato:
- Adrienne Boire, MD, PhD
- Número de telefone: 646-888-3786
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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Investigador principal:
- Jessica Wilcox, MD
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Uniondale, New York, Estados Unidos, 11553
- Recrutamento
- Memorial Sloan Kettering Nassau (Limited protocol activities)
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Contato:
- Jessica Wilcox, MD
- Número de telefone: 212-639-7573
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos no dia do consentimento para estudar
- Status de desempenho ECOG ≤ 2 ou KPS ≥ 60.
- Expectativa de vida ≥ 8 semanas na opinião do Investigador
LM de qualquer malignidade de tumor sólido (1a) ou NSCLC (1b), ou seja:
- Recém-diagnosticado: conforme evidenciado por citologia positiva do LCR, contagem de CTC >3,0/3,0 mL ou evidência radiográfica inequívoca de LM em ressonância magnética com contraste, OU
- Recorrente: conforme evidenciado pela progressão radiográfica inequívoca na ressonância magnética com contraste, o desenvolvimento de citologia do LCR positiva recente ou recorrente ou um aumento clinicamente relevante nas CTCs do LCR, a critério do investigador responsável pelo tratamento. Não há restrições quanto ao número de recorrências.
OU
Persistente: conforme evidenciado por qualquer doença detectável (realce leptomeníngeo anormal na ressonância magnética com contraste; citologia positiva, suspeita ou atípica; CTCs do LCR positivas; células extrínsecas no diferencial de contagem de células do LCR; ou sintomas clínicos atribuídos a LM) após receber LM direcionado radioterapia ou terapia sistêmica. Isso inclui pacientes com LM estável ou parcialmente responsivo que, na opinião do investigador, se beneficiariam de terapia adicional direcionada ao LM.
- A confirmação de malignidade de tumor sólido (fase 1a) e malignidade primária de NSCLC (fase 1b) pode ser feita por critérios histopatológicos de qualquer local primário ou metastático. Para pacientes que não foram submetidos anteriormente à revisão de patologia interna no MSKCC, um relatório de patologia confirmando a malignidade primária é suficiente. Pacientes com todas as assinaturas mutacionais conhecidas de NSCLC (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc. mutante e tipo selvagem) podem se inscrever (fase 1b).
- Os pacientes podem ter metástases cerebrais concomitantes no parênquima no início do estudo, desde que não necessitem de tratamento ativo ou tenham sido tratados anteriormente.
- Pacientes com distúrbios convulsivos, estáveis em terapias antiepilépticas apropriadas, são elegíveis para este estudo.
- Os pacientes devem ter uma dinâmica de fluxo de LCR normal no julgamento clínico do investigador responsável pelo tratamento, sem hidrocefalia obstrutiva ou shunt ventrículo-peritoneal (VP) ou ventrículo-atrial (VA).
- Pacientes com progressão isolada de LM intracraniana e doença extracraniana estável podem se inscrever no estudo. Se esta população estiver recebendo tratamento sistêmico que está controlando sua doença extracraniana, ela pode permanecer neste regime durante a inscrição no estudo, desde que sua progressão de LM tenha ocorrido neste regime.
- Para pacientes com progressão da doença intracraniana e extracraniana no momento da triagem do estudo, necessitando de mudança para sua terapia direcionada ao tumor sistêmico:
- Se o novo tratamento sistêmico de escolha tiver atividade conhecida do SNC a critério do investigador principal, eles devem ser monitorados neste novo regime por 21 dias com confirmação de LM persistente (por imagem neuraxial e reavaliação do LCR) antes de se inscrever no estudo.
- Se o novo tratamento sistêmico de escolha não tiver atividade conhecida do SNC, a critério do investigador principal, ele poderá iniciar IT-DFO concomitantemente com o novo tratamento sistêmico.
Exemplos de tratamentos sistêmicos ativos no SNC incluem, entre outros: bevacizumabe, temozolomida, carmustina, lomustina, etoposido, carboplatina, cisplatina, pemetrexede, doxorrubicina, erlotinibe em altas doses, osimertinibe, lorlatinibe, lapatinibe, tucatinibe, capecitabina, dabrafenibe, trametinibe , vemurafenibe, cobimetinibe, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe
- Os pacientes devem ter um reservatório Ommaya funcionando antes da primeira administração de IT-DFO ou ser um candidato cirúrgico apropriado para a colocação do reservatório Ommaya e concordar com a colocação do reservatório Ommaya como padrão de cuidado antes da primeira administração de IT-DFO.
- Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme demonstrado por:
- Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,5 K/mcL
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 K/mcL
- Contagem de plaquetas ≥ 50 K/mcL pelo menos 7 dias após a última transfusão de plaquetas
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
- Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com doença de Gilbert bem documentada
Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransaminase (AST) séricas ≤ 3 vezes o LSN, a menos que haja doença hepática conhecida em que pode ser ≤ 5 vezes o LSN é aceitável.
- Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem se comprometer a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo.
Critério de exclusão:
- Qualquer irradiação dirigida ao SNC dentro de 7 dias da primeira dose de IT-DFO.
- Pacientes recebendo outra terapia (intratecal ou sistêmica) projetada para tratar sua LM, com controle contínuo aceitável de sua LM.
- Qualquer contra-indicação para ressonância magnética com gadolínio
- Uso de qualquer quelante de ferro sistêmico dentro de 4 semanas após a primeira dose
- Uso de ácido ascórbico ou proclorperazina dentro de 2 semanas após a primeira dose
- Os pacientes não estão autorizados a receber radioterapia de todo o cérebro ou radioterapia cranioespinal durante a inscrição no estudo.
- Os pacientes não devem ter nenhuma doença física e/ou psiquiátrica que interfira em sua adesão e capacidade de tolerar o tratamento de acordo com o protocolo.
- As mulheres não podem estar grávidas ou amamentando
- Hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica a agentes quelantes de ferro
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Deferoxamina (DFO)
Este estudo é um estudo aberto, não randomizado, de centro único, de fase 1a de escalonamento de dose de deferoxamina intratecal (IT-DFO) em pacientes com metástases leptomeníngeas (LM) de tumores malignos sólidos, seguido por uma coorte de expansão de dose de fase 1b na dose recomendada de fase 2 (RP2D) em pacientes com LM de tumores malignos sólidos.
Os objetivos do estudo incluirão segurança (1a/1b), farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de IT-DFO (1a) e eficácia antitumoral preliminar em pacientes com malignidades de tumor sólido LM (1b).
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O escalonamento acelerado de dose para um único paciente será aplicado às coortes de dosagem 1 a 4 (10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg) e será convertido em um escalonamento de dose 3+3 para as coortes 5 a 9 (150 mg, 210 mg, 280 mg, 372 mg, 495 mg) .
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante a Fase Ia (Desfecho primário de segurança durante a fase de determinação de dose)
Prazo: 1 ano
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Os pacientes são considerados avaliáveis para o endpoint primário de segurança de DLT se receberem pelo menos um ciclo completo (dosagem duas vezes por semana por 4 semanas) sem DLT ou se tiverem um DLT a qualquer momento durante o primeiro ciclo de IT-DFO.
Por CTCAE versão 5.0
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1 ano
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Frequência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante a Fase Ib (RP2D de IT-DFO em pacientes com LM de NSCLC)
Prazo: 1 ano
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Por CTCAE versão 5.0
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: 1 ano
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A taxa de resposta objetiva de LM (ORR) é definida como a proporção de pacientes com pelo menos uma resposta objetiva em LM, usando uma abordagem combinada levando em consideração avaliações radiográficas, neurológicas e citológicas baseadas em RANO-LM.
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jessica Wilcox, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Processos Patológicos
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Atributos da doença
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Neoplasias Meníngeas
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Recorrência
- Carcinomatose Meníngea
- Produtos químicos orgânicos
- Ácidos carboxílicos
- Ácidos hidroxi
- Aminas
- Ácidos hidroxâmicos
- Hidroxilaminas
- Deferoxamina
Outros números de identificação do estudo
- 21-378
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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