Une étude de phase Ib/IIa du CR6086 en association avec le balstilimab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique pMMR-MSS

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé et daté obtenu avant de subir toute procédure spécifique à l'étude
2. Homme ou femme âgé de ≥18 ans
3. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome provenant du côlon ou du rectum, avec un statut mutationnel RAS et BRAF connu, tel qu'évalué selon la pratique standard
4. Stade IV (selon la définition de l'American Joint Committee on Cancer)
5. Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1 (basée sur l'imagerie dans les 28 jours suivant la première administration du médicament à l'étude). Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse, telle que définie par RECIST v1.1 (Remarque : les sujets présentant des lésions dans un champ précédemment irradié en tant que seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la lésion (s) ont démontré une progression claire et peuvent être mesurés avec précision)
6. Progression de la maladie après au moins deux lignes de traitement standard pour le mCRC, y compris les fluoropyrimidines, l'oxaliplatine et l'irinotécan et, si RAS et BRAF de type sauvage, le cetuximab ou le panitumumab, ou, l'intolérance ou le refus des régimes de chimiothérapie pour le mCRC. Remarque : Un traitement adjuvant antérieur à base d'oxaliplatine est considéré comme une ligne de traitement si une rechute de la maladie s'est produite dans les 6 mois suivant sa fin.
7. Naïf de tout anticorps/médicament ciblant les protéines co-régulatrices des lymphocytes T (inhibiteurs des points de contrôle immunitaires) et les antagonistes des récepteurs EP4
8. Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral de base adéquat et suffisant (biopsie d'archives ou nouvellement obtenue). Remarque : un échantillon adéquat et suffisant est défini comme un échantillon de tissu tumoral inclus dans de la paraffine fixée au formol, de préférence à partir de la biopsie la plus récente d'une lésion tumorale, prélevé au moment ou après que le diagnostic de maladie métastatique a été posé ET à partir d'un site non préalablement irradié. Si aucun tissu tumoral n'est disponible, un tissu frais provenant d'une biopsie à l'aiguille ou d'une excision ou d'une résection est requis
9. pMMR/MSS défini comme CRC avec toutes les 4 protéines MMR intactes ET avec instabilité à ≤1/5 locus (ou 30 % des loci si un plus grand panel de marqueurs est dosé)
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Espérance de vie prévue ≥ 3 mois

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude :

    1. Hémoglobine ≥ 10 g/dL, numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3, NAN ≥ 1 500/mm3
    2. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
    3. Amylase et lipase ≤ 1,5 × LSN
    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN

    5. AST, ALT et ALP ≤ 2,5 × LSN avec les exceptions suivantes :

       - Patients avec métastases hépatiques documentées (AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN)

    6. INR et PTT ≤ 1,5 × LSN (Remarque : les patients qui reçoivent des doses thérapeutiques d'anticoagulants doivent recevoir une dose stable pendant 28 jours, avec des valeurs stables d'INR et de PTT).
    7. Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL
    8. Protéinurie ≤ 3,5 g/24 heures
13. Capacité et volonté de participer et de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude

Critère d'exclusion:

Condition médicale/antécédents :

- Thérapie anticancéreuse et anticancéreuse :

1. Malignité supplémentaire qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif sans signe de récidive pendant 5 ans depuis le début de ce traitement curatif, ou le carcinome in situ (carcinome du sein, cancer du col de l'utérus )
2. Tumeur cérébrale active, métastase ou métastases leptoméningées. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas d'imagerie par résonance magnétique (IRM sauf contre-indication dans laquelle la tomodensitométrie est acceptable) preuve de progression pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de l'administration du médicament à l'étude. Les cas doivent être discutés avec le commanditaire. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
3. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1 ou anticipation d'avoir besoin d'une telle procédure pendant l'essai
4. Traitement avec toute thérapie anticancéreuse systémique ou localisée, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, la radiothérapie ou l'hormonothérapie dans les 28 jours précédant le début du cycle 1 Jour 1 ou qui devrait nécessiter un tel traitement pendant l'essai

5. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur, Grade > 1 selon NCI CTCAE Version 5.0.

   Remarque 1 : Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs, à un CTCAE ≤ Grade 1 ou à l'état initial. Les participants atteints de neuropathie ou d'alopécie CTCAE ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque 2 : Si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

   Remarque 3 : Les patients doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC

6. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques narcotiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude

7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété plus d'une fois tous les 28 jours. Les cathéters de drainage à demeure sont autorisés

   -Cardiovasculaire:

8. Une angine instable
9. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
10. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'anomalie neurologique ischémique réversible ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription
11. Arythmie ventriculaire non contrôlée
12. Insuffisance cardiaque congestive (classe ≥II de la New York Hearth Association)

13. Hypertension mal contrôlée

    -Infections :

14. Infection confirmée par le SRAS-CoV-2, documentée par des tests moléculaires sur écouvillon nasopharyngé
15. Infection par le VIH
16. Tuberculose active
17. Infection virale aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C

18. Toute infection grave dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1

    - Antécédents médicaux généraux :

19. Maladie auto-immune active au cours des 2 dernières années
20. Antécédents de greffe allogénique de tissu/d'organe solide (y compris greffe allogénique de moelle osseuse)
21. Antécédents d'immunodéficience
22. Antécédents ou présence de maladie pulmonaire interstitielle ou antécédents de pneumonite ayant nécessité des corticostéroïdes oraux ou iv.
23. Antécédents d'ulcères gastriques/duodénaux, de colite et/ou d'hémorragie gastro-intestinale
24. Antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux sévères
25. Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux anticorps monoclonaux entièrement humains, grade ≥ 3 selon NCI CTCAE Version 5.0
26. Antécédents d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé
27. Allergie/hypersensibilité/intolérance à tout composant de CR6086 ou AGEN2034

28. Toute autre maladie et condition cliniquement pertinente, y compris les troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie, qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre les évaluations d'efficacité ou de sécurité, confondre le résultat de l'essai ou peut compromettre la sécurité du patient pendant la participation à l'essai

    -Traitements concomitants

29. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le Cycle 1 J1

30. Corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le dépistage

    La corticothérapie substitutive quotidienne est autorisée : les thérapies autorisées sont la prednisone quotidienne à des doses de 5 à 7,5 mg ou une dose équivalente d'hydrocortisone, et la corticothérapie administrée par voie topique, intraoculaire, intranasale et/ou par inhalation

31. Utilisation régulière de toute drogue illicite ou antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool)

    -Autres:

32. Participation à une étude avec un médicament expérimental ou un dispositif médical dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une autre étude expérimentale peuvent participer tant qu'au moins 4 semaines se sont écoulées depuis la l'agent enquêteur
33. Incapacité à avaler des médicaments
34. Conditions de malabsorption

35. Pour les femmes en âge de procréer :

    • Grossesse (c'est-à-dire test de grossesse positif lors du dépistage) ou allaitement
    • Non-acceptation de pratiquer une méthode de contraception très efficace, depuis l'inscription jusqu'à au moins 120 jours après la dernière prise IMP
    • s'attendre à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
36. Pour les hommes sexuellement actifs ayant une partenaire féminine en âge de procréer : refus d'accepter d'utiliser un préservatif et s'abstenir de donner du sperme dès l'inscription jusqu'à au moins 120 jours après la dernière prise IMP.
37. Patients légalement incapables ou ayant une capacité juridique limitée