Um estudo de fase Ib/IIa de CR6086 em combinação com balstilimabe em pacientes com câncer colorretal metastático pMMR-MSS

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado obtido antes de passar por qualquer procedimento específico do estudo
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos
3. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma originário do cólon ou reto, com estado mutacional RAS e BRAF conhecido, conforme avaliado pela prática padrão
4. Estágio IV (de acordo com a definição do American Joint Committee on Cancer)
5. Presença de doença mensurável por RECIST v1.1 (com base em imagens dentro de 28 dias a partir da primeira administração do medicamento do estudo). Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta, conforme definido pelo RECIST v1.1 (Nota: indivíduos com lesões em um campo previamente irradiado como o único local de doença mensurável poderão se inscrever, desde que a lesão (s) demonstraram progressão clara e podem ser medidos com precisão)
6. Progressão da doença após pelo menos duas linhas de tratamento padrão para mCRC, incluindo fluoropirimidinas, oxaliplatina e irinotecano e, se RAS e BRAF tipo selvagem, cetuximabe ou panitumumabe, ou intolerância ou recusa de esquemas quimioterápicos para mCRC. Nota: O tratamento adjuvante anterior à base de oxaliplatina é considerado como uma linha de tratamento se a recidiva da doença ocorrer dentro de 6 meses após sua conclusão
7. Naïve a qualquer anticorpo/droga que tenha como alvo proteínas co-reguladoras de células T (inibidores de pontos de controle imunológicos) e antagonistas do receptor EP4
8. Disponibilidade de amostra de tecido tumoral basal adequada e suficiente (arquivo ou biópsia recém-obtida). Nota: uma amostra adequada e suficiente é definida como amostra de tecido tumoral fixada em formol e embebida em parafina, preferencialmente da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, coletada no momento ou após o diagnóstico de doença metastática ter sido feito E de um local não previamente irradiado. Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, um tecido fresco de agulha ou biópsia excisional ou de ressecção é necessário
9. pMMR/MSS definido como CRC com todas as 4 proteínas MMR intactas E com instabilidade em ≤1/5 locus (ou 30% dos loci se um painel maior de marcadores for analisado)
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Expectativa de vida esperada ≥ 3 meses

12. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais, obtidos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento com o medicamento do estudo:

    1. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, contagem de plaquetas ≥100.000/mm3, CAN ≥1500/mm3
    2. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
    3. Amilase e lipase ≤ 1,5 × LSN
    4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN

    5. AST, ALT e ALP ≤ 2,5 × LSN com as seguintes exceções:

       - Doentes com metástases hepáticas documentadas (AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN)

    6. INR e PTT ≤ 1,5 × LSN (Nota: Pacientes em uso terapêutico de anticoagulantes devem manter dose estável por 28 dias, com valores de INR e PTT estáveis).
    7. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL
    8. Proteinúria ≤ 3,5 g/24 horas
13. Capacidade e vontade de participar e cumprir os requisitos de todo o estudo

Critério de exclusão:

Condição médica/histórico:

-Câncer e terapia anti-câncer:

1. Malignidade adicional que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência por 5 anos desde o início dessa terapia curativa ou carcinoma in situ (carcinoma de mama, câncer cervical )
2. Tumor cerebral ativo, metástase ou metástase leptomeníngea. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (ressonância magnética, exceto quando contra-indicado em que a tomografia computadorizada é aceitável) por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração do medicamento do estudo. Os casos devem ser discutidos com o Patrocinador. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (>10mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo
3. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antecipação da necessidade de tal procedimento durante o estudo
4. Tratamento com qualquer terapia anticancerígena sistêmica ou localizada, incluindo quimioterapia, terapia biológica, radioterapia ou terapia hormonal dentro de 28 dias antes do início do Ciclo 1, Dia 1, ou que exija tal tratamento durante o estudo

5. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior, Grau >1 de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0.

   Nota 1: Os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores, a CTCAE ≤Grau 1 ou à condição basal. Participantes com neuropatia ou alopecia CTCAE ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Nota 2: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

   Nota 3: Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC

6. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor narcótica devem estar em um regime estável no início do estudo

7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite requerendo drenagem repetida mais de uma vez a cada 28 dias. Cateteres de drenagem são permitidos

   -Cardiovascular:

8. angina instável
9. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
10. História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição
11. Arritmia ventricular não controlada
12. Insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Hearth Association)

13. Hipertensão mal controlada

    -Infecções:

14. Infecção confirmada com SARS-CoV-2 documentada por teste molecular em swab nasofaríngeo
15. infecção pelo HIV
16. tuberculose ativa
17. Infecção viral aguda ou crônica por hepatite B ou C

18. Qualquer infecção grave dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1

    -História Médica Geral:

19. Doença autoimune ativa nos últimos 2 anos
20. Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido (incluindo transplante alogênico de medula óssea)
21. Histórico de imunodeficiência
22. História ou presença de doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que exigiu corticosteroides orais ou iv.
23. História de úlcera gástrica/duodenal, colite e/ou sangramento gastrointestinal
24. História de reações adversas gastrointestinais graves
25. Histórico de reações de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais totalmente humanos, Grau ≥ 3 de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0
26. História de anafilaxia ou asma não controlada
27. Alergia/hipersensibilidade/intolerância a qualquer componente de CR6086 ou AGEN2034

28. Qualquer outra doença e condição clinicamente relevante, incluindo transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias, que, na opinião do investigador, possam prejudicar as avaliações de eficácia ou segurança, confundir o resultado do estudo ou comprometer a segurança do paciente durante a participação no estudo

    -Tratamentos concomitantes

29. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 D1

30. Terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da triagem Nota: O uso de corticosteróides para gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e/ou como pré-medicação para alergias/reações ao contraste iv é permitido.

    A terapia diária de reposição de corticosteroides é permitida: a terapia permitida é prednisona diária em doses de 5 a 7,5 mg ou dose equivalente de hidrocortisona e terapia com esteroides administrado por via tópica, intraocular, intranasal e/ou inalatória

31. Uso regular de quaisquer drogas ilícitas ou história recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool)

    -Outros:

32. Participação em um estudo com um medicamento experimental ou dispositivo médico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de outro estudo experimental podem participar desde que pelo menos 4 semanas tenham decorrido desde a última dose de o agente investigativo
33. Incapacidade de engolir medicamentos
34. Condições de má absorção

35. Para mulheres com potencial para engravidar:

    • Gravidez (ou seja, teste de gravidez positivo na triagem) ou amamentação
    • Falha em concordar em praticar um método contraceptivo altamente eficaz, desde a inscrição até pelo menos 120 dias após a última ingestão de IMP
    • esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
36. Para homens sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar: não concordar em usar preservativo e abster-se de doar esperma desde a inscrição até pelo menos 120 dias após a última ingestão do IMP.
37. Pacientes legalmente incapacitados ou com capacidade legal limitada