Un estudio de fase Ib/IIa de CR6086 en combinación con balstilimab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico pMMR-MSS

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio
2. Hombre o mujer de ≥18 años
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma que se origina en el colon o el recto, con estado mutacional RAS y BRAF conocido según la evaluación de la práctica estándar
4. Etapa IV (según la definición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer)
5. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (basado en imágenes dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio). Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta, tal como se define en RECIST v1.1 (Nota: los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como el único sitio de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que la lesión (s) han demostrado una progresión clara y pueden medirse con precisión)
6. Progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas de tratamiento estándar para CCRm, incluidas fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán y, si RAS y BRAF de tipo salvaje, cetuximab o panitumumab, o intolerancia o rechazo de los regímenes de quimioterapia para CCRm. Nota: El tratamiento adyuvante previo a base de oxaliplatino se considera como línea de tratamiento si la enfermedad recayó dentro de los 6 meses posteriores a su finalización.
7. Ingenuo a cualquier anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas co-reguladoras de células T (inhibidores de puntos de control inmunitarios) y antagonistas del receptor EP4
8. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral inicial adecuada y suficiente (biopsia de archivo o recién obtenida). Nota: una muestra adecuada y suficiente se define como una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incrustada en parafina, preferiblemente de la biopsia más reciente de una lesión tumoral, recolectada en el momento o después de que se haya realizado el diagnóstico de enfermedad metastásica Y de un sitio no previamente irradiado. Si no hay tejido tumoral disponible, se requiere tejido fresco de biopsia con aguja o por escisión o de resección
9. pMMR/MSS definido como CRC con las 4 proteínas MMR intactas Y con inestabilidad en ≤1/5 locus (o 30 % de loci si se analiza un panel más grande de marcadores)
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1
11. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses

12. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

    1. Hemoglobina ≥ 10 g/dl, recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3, RAN ≥ 1 500/mm3
    2. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
    3. Amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN
    4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5× LSN

    5. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 × ULN con las siguientes excepciones:

       - Pacientes con metástasis hepáticas documentadas (AST y/o ALT ≤ 5 × LSN)

    6. INR y PTT ≤ 1,5 × ULN (Nota: los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes deben tener una dosis estable durante 28 días, con valores de INR y PTT estables).
    7. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL
    8. Proteinuria ≤ 3,5 g/24 horas
13. Capacidad y disposición para participar y cumplir con los requisitos de todo el estudio.

Criterio de exclusión:

Condición médica/historial:

-Terapia oncológica y anticancerígena:

1. Neoplasia maligna adicional que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia durante 5 años desde el inicio de esa terapia curativa o el carcinoma in situ (carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino )
2. Tumor cerebral activo, metástasis o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por al menos 8 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. de la administración del fármaco del estudio. Los casos deben ser discutidos con el Patrocinador. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
3. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de necesitar dicho procedimiento durante el ensayo
4. Tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer sistémica o localizada, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la radioterapia o la terapia hormonal dentro de los 28 días antes del inicio del Día 1 del Ciclo 1 o que se espera que requiera dicho tratamiento durante el ensayo.

5. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior, Grado >1 según NCI CTCAE Versión 5.0.

   Nota 1: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas, a CTCAE ≤Grado 1 o al estado inicial. Los participantes con neuropatía o alopecia CTCAE ≤ Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota 2: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

   Nota 3: Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC

6. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio

7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten catéteres de drenaje permanentes.

   -Cardiovascular:

8. angina inestable
9. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
10. Historial de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
11. Arritmia ventricular no controlada
12. Insuficiencia cardiaca congestiva (clase ≥II de la New York Hearth Association)

13. Hipertensión mal controlada

    -Infecciones:

14. Infección confirmada con SARS-CoV-2 según lo documentado por prueba molecular en hisopo nasofaríngeo
15. infección por VIH
16. Tuberculosis activa
17. Infección aguda o crónica por hepatitis viral B o C

18. Cualquier infección grave dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1 Día 1

    -Historia Médica General:

19. Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años
20. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido (incluido el trasplante alogénico de médula ósea)
21. Historia de la inmunodeficiencia
22. Historia o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o historia de neumonitis que haya requerido corticoides orales o intravenosos.
23. Antecedentes de úlceras gástricas/duodenales, colitis y/o sangrado gastrointestinal
24. Antecedentes de reacciones adversas gastrointestinales graves
25. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales completamente humanos, Grado ≥ 3 según NCI CTCAE Versión 5.0
26. Antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.
27. Alergia/hipersensibilidad/intolerancia a cualquier componente de CR6086 o AGEN2034

28. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente relevante, incluidos los trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias, que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro las evaluaciones de eficacia o seguridad, confundir el resultado del ensayo o comprometer la seguridad del paciente durante la participación en el ensayo.

    -Tratamientos concomitantes

29. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1 D1

30. Terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la selección Nota: Se permite el uso de corticosteroides para el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y/o como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso.

    Se permite la terapia diaria de reemplazo de corticosteroides: la terapia permitida es la prednisona diaria en dosis de 5 a 7,5 mg o una dosis equivalente de hidrocortisona, y la terapia con esteroides administrada por vía tópica, intraocular, intranasal y/o por inhalación.

31. Uso regular de cualquier droga ilícita o historial reciente (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol)

    -Otros:

32. Participación en un estudio con un fármaco o dispositivo médico en investigación dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1 Día 1 Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de otro estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis de el agente de investigacion
33. Incapacidad para tragar medicamentos
34. Condiciones de malabsorción

35. Para mujeres en edad fértil:

    • Embarazo (es decir, prueba de embarazo positiva en la selección) o lactancia
    • Falta de acuerdo para practicar un método anticonceptivo altamente efectivo, desde la inscripción hasta al menos 120 días después de la última toma de IMP
    • esperando concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
36. Para hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil: falta de acuerdo para usar condón y abstenerse de donar esperma desde la inscripción hasta al menos 120 días después de la última toma de IMP.
37. Pacientes legalmente incapacitados o con capacidad legal limitada