En fase Ib/IIa-studie av CR6086 i kombinasjon med balstilimab hos pMMR-MSS-pasienter med metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert informert samtykke innhentet før en studiespesifikk prosedyre
2. Mann eller kvinne i alderen ≥18 år
3. Histologisk bekreftet diagnose av adenokarsinom som stammer fra tykktarmen eller endetarmen, med kjent RAS- og BRAF-mutasjonsstatus vurdert i henhold til standard praksis
4. Stage IV (i henhold til American Joint Committee on Cancer-definisjonen)
5. Tilstedeværelse av målbar sykdom per RECIST v1.1 (basert på bildediagnostikk innen 28 dager fra første studielegemiddeladministrasjon). Pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons, som definert av RECIST v1.1 (Merk: Pasienter med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som det eneste stedet for målbar sykdom, vil få lov til å registrere seg forutsatt lesjonen (s) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig)
6. Sykdomsprogresjon etter minst to standardbehandlingslinjer for mCRC, inkludert fluoropyrimidiner, oksaliplatin og irinotekan og, hvis RAS og BRAF villtype, cetuximab eller panitumumab, eller intoleranse eller avslag på kjemoterapiregimer for mCRC. Merk: Tidligere oksaliplatin-basert adjuvant behandling anses som en behandlingslinje dersom sykdomsrelaps oppstod innen 6 måneder etter at den var fullført
7. Naiv til alle antistoffer/medikamenter som er rettet mot T-celle co-regulatoriske proteiner (immune checkpoint-hemmere) og EP4-reseptorantagonister
8. Tilgjengelighet av adekvat og tilstrekkelig baseline tumorvevsprøve (arkiv- eller nyinnhentet biopsi). Merk: en tilstrekkelig og tilstrekkelig prøve er definert som formalinfiksert parafininnstøpt tumorvevsprøve, fortrinnsvis fra den siste biopsien av en tumorlesjon, tatt enten på tidspunktet for eller etter at diagnosen metastatisk sykdom er stilt OG fra et sted som ikke tidligere bestrålt. Hvis det ikke er tilgjengelig svulstvev, kreves et friskt vev fra nål- eller eksisjonsbiopsi eller fra reseksjon
9. pMMR/MSS definert som CRC med alle 4 MMR-proteiner intakte OG med ustabilitet ved ≤1/5 locus (eller 30 % av loci hvis større panel av markører er analysert)
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1
11. Forventet levealder ≥ 3 måneder

12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater, oppnådd innen 7 dager før første dose av studiemedikamentbehandling:

    1. Hemoglobin ≥ 10 g/dL, antall blodplater ≥ 100 000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3
    2. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
    3. Amylase og lipase ≤ 1,5 × ULN
    4. Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN

    5. AST, ALT og ALP ≤ 2,5 × ULN med følgende unntak:

       - Pasienter med dokumenterte levermetastaser (AST og/eller ALAT ≤ 5 × ULN)

    6. INR og PTT ≤ 1,5 × ULN (Merk: Pasienter som er på terapeutiske doser antikoagulanter bør ha en stabil dose i 28 dager, med stabile INR- og PTT-verdier).
    7. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
    8. Proteinuri ≤ 3,5 g/24 timer
13. Evne og vilje til å delta og etterkomme kravene til hele studiet

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand/historie:

- Kreft- og kreftbehandling:

1. Ytterligere malignitet som utviklet seg eller krevde aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på tilbakefall i 5 år siden oppstart av den kurative behandlingen, eller karsinom in situ (brystkarsinom, livmorhalskreft) )
2. Aktiv hjernesvulst, metastaser eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert hvis disse har blitt behandlet og det ikke er magnetisk resonanstomografi (MRI unntatt der kontraindisert der CT-skanning er akseptabelt) bevis på progresjon i minst 8 uker etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før første dose av studiemedisinadministrasjon. Saker bør diskuteres med sponsoren. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin
3. Større operasjon innen 28 dager før syklus 1 dag 1 eller forventning om å trenge en slik prosedyre under forsøket
4. Behandling med systemisk eller lokalisert anti-kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller hormonbehandling innen 28 dager før oppstart av syklus 1 dag 1 eller forventet å kreve en slik behandling under forsøket

5. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling, grad >1 i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0.

   Merknad 1: Pasienter må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger, til CTCAE ≤grad 1 eller til baseline-tilstand. Deltakere med CTCAE ≤Grade 2 nevropati eller alopecia kan være kvalifisert.

   Merknad 2: Hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

   Merknad 3: Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS sykdom

6. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter må være på et stabilt kur ved studiestart

7. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering mer enn én gang hver 28. dag. Innlagt dreneringskatetre er tillatt

   - Kardiovaskulær:

8. Ustabil angina
9. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
10. Anamnese med hjerneslag, reversibel iskemisk nevrologisk defekt eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før påmelding
11. Ukontrollert ventrikulær arytmi
12. Kongestiv hjertesvikt (New York Hearth Association klasse ≥II)

13. Dårlig kontrollert hypertensjon

    - Infeksjoner:

14. Bekreftet infeksjon med SARS-CoV-2 som dokumentert ved molekylær testing ved nasofaryngeal vattpinne
15. HIV-infeksjon
16. Aktiv tuberkulose
17. Akutt eller kronisk viral hepatitt B- eller C-infeksjon

18. Enhver alvorlig infeksjon innen 14 dager før syklus 1 dag 1

    - Generell medisinsk historie:

19. Aktiv autoimmun sykdom de siste 2 årene
20. Anamnese med allogen vev/fast organtransplantasjon (inkludert allogen benmargstransplantasjon)
21. Historie med immunsvikt
22. Historie eller tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom eller historie med pneumonitt som har krevd orale eller intravenøse kortikosteroider.
23. Anamnese med magesår/duodenalsår, kolitt og/eller gastrointestinal blødning
24. Anamnese med alvorlige gastrointestinale bivirkninger
25. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner mot fullstendig humane monoklonale antistoffer, grad ≥ 3 i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0
26. Historie med anafylaksi eller ukontrollert astma
27. Allergi/overfølsomhet/intoleranse mot noen komponent i CR6086 eller AGEN2034

28. Enhver annen klinisk relevant sykdom og tilstand, inkludert psykiatriske lidelser eller ruslidelser, som etter etterforskerens mening kan sette effekt- eller sikkerhetsvurderinger i fare, forvirre resultatet av forsøket eller kan kompromittere pasientens sikkerhet under prøvedeltakelsen

    -Samtidige behandlinger

29. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 28 dager før syklus 1 D1

30. Systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før screening. Merk: Bruk av kortikosteroider for behandling av immunrelaterte bivirkninger og/eller som premedisinering for intravenøse kontrastallergier/reaksjoner er tillatt.

    Daglig kortikosteroiderstatningsterapi er tillatt: tillatt terapi er daglig prednison i doser på 5 til 7,5 mg eller tilsvarende hydrokortisondose, og steroidbehandling administrert ved topikal, intraokulær, intranasal og/eller inhalasjonsrute

31. Regelmessig bruk av ulovlige stoffer eller nyere historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol)

    -Andre:

32. Deltakelse i en studie med et undersøkelsesmiddel eller medisinsk utstyr innen 28 dager før syklus 1 Dag 1 Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en annen undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått minst 4 uker siden siste dose av etterforskningsagenten
33. Manglende evne til å svelge medisiner
34. Malabsorpsjonsforhold

35. For kvinner i fertil alder:

    • Graviditet (dvs. positiv graviditetstest ved Screening) eller amming
    • Unnlatelse av å godta å praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode, fra registrering opp til minst 120 dager etter siste IMP-inntak
    • forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen
36. For seksuelt aktive menn med en kvinnelig partner i fertil alder: unnlatelse av å godta bruk av kondom og avstå fra å donere sæd fra registrering opp til minst 120 dager etter siste IMP-inntak.
37. Pasienter som er rettslig uføre ​​eller har begrenset rettslig handleevne