Een fase Ib/IIa-studie van CR6086 in combinatie met balstilimab bij pMMR-MSS-patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming verkregen vóór het ondergaan van een studiespecifieke procedure
2. Man of vrouw ≥18 jaar
3. Histologisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom afkomstig uit de dikke darm of het rectum, met bekende RAS- en BRAF-mutatiestatus zoals beoordeeld volgens de standaardpraktijk
4. Fase IV (volgens de American Joint Committee on Cancer-definitie)
5. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (gebaseerd op beeldvorming binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel). Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om te worden gebruikt om de respons te beoordelen, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (Opmerking: proefpersonen met laesies in een eerder bestraald veld als de enige plaats van meetbare ziekte mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de laesie (s) duidelijke progressie hebben laten zien en nauwkeurig kunnen worden gemeten)
6. Ziekteprogressie na ten minste twee standaardbehandelingslijnen voor mCRC, waaronder fluoropyrimidines, oxaliplatine en irinotecan en, indien RAS en BRAF wildtype, cetuximab of panitumumab, of intolerantie of weigering van chemotherapieregimes voor mCRC. Opmerking: Eerdere op oxaliplatine gebaseerde adjuvante behandeling wordt beschouwd als een behandelingslijn als de ziekte terugvalt binnen 6 maanden na voltooiing
7. Naïef voor enig antilichaam/geneesmiddel gericht op T-cel co-regulerende eiwitten (immuuncontrolepuntremmers) en EP4-receptorantagonisten
8. Beschikbaarheid van adequaat en voldoende baseline tumorweefselmonster (archief of nieuw verkregen biopsie). Opmerking: een adequaat en voldoende monster wordt gedefinieerd als een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefselmonster, bij voorkeur van de meest recente biopsie van een tumorlaesie, verzameld op het moment van of nadat de diagnose van gemetastaseerde ziekte is gesteld EN van een plaats die niet eerder bestraald. Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, is een vers weefsel van naald- of excisiebiopsie of van resectie vereist
9. pMMR/MSS gedefinieerd als CRC met alle 4 de MMR-eiwitten intact EN met instabiliteit op ≤1/5 locus (of 30% van de loci als een groter panel van markers wordt getest)
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1
11. Verwachte levensverwachting ≥ 3 maanden

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten, verkregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel:

    1. Hemoglobine ≥ 10 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3
    2. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min
    3. Amylase en lipase ≤ 1,5 × ULN
    4. Serumbilirubine ≤ 1,5× ULN

    5. AST, ALT en ALP ≤ 2,5 × ULN met de volgende uitzonderingen:

       - Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen (ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN)

    6. INR en PTT ≤ 1,5 × ULN (Opmerking: patiënten die therapeutische doses anticoagulantia gebruiken, moeten gedurende 28 dagen een stabiele dosis krijgen, met stabiele INR- en PTT-waarden).
    7. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl
    8. Proteïnurie ≤ 3,5 g/24 uur
13. Vermogen en bereidheid om deel te nemen en te voldoen aan de vereisten van het gehele onderzoek

Uitsluitingscriteria:

Medische aandoening/geschiedenis:

-Kanker en therapie tegen kanker:

1. Aanvullende maligniteit die in de afgelopen 2 jaar is gevorderd of actieve behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van recidief gedurende 5 jaar sinds de start van die curatieve therapie, of carcinoom in situ (borstcarcinoom, baarmoederhalskanker). )
2. Actieve hersentumor, metastase of leptomeningeale metastasen. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld en er geen magnetische resonantiebeeldvorming (MRI behalve wanneer gecontra-indiceerd waarbij CT-scan acceptabel is) bewijs van progressie is gedurende ten minste 8 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de toediening van studiegeneesmiddelen. Gevallen dienen met de sponsor te worden besproken. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Grote operatie binnen 28 dagen vóór cyclus 1 dag 1 of anticipatie op een dergelijke procedure tijdens de proef
4. Behandeling met elke systemische of lokale antikankertherapie, waaronder chemotherapie, biologische therapie, radiotherapie of hormonale therapie binnen 28 dagen vóór aanvang van cyclus 1 Dag 1 of naar verwachting een dergelijke behandeling nodig zal hebben tijdens de studie

5. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie, graad >1 volgens NCI CTCAE versie 5.0.

   Opmerking 1: Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën, tot CTCAE ≤ Graad 1 of tot de uitgangssituatie. Deelnemers met CTCAE ≤Graad 2 neuropathie of alopecia komen mogelijk in aanmerking.

   Opmerking 2: Als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

   Opmerking 3: Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte

6. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen

7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage meer dan eens per 28 dagen vereisen. Verblijfsdrainagekatheters zijn toegestaan

   -Cardiovasculair:

8. Instabiele angina
9. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor inschrijving
10. Geschiedenis van een beroerte, reversibel ischemisch neurologisch defect of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór inschrijving
11. Ongecontroleerde ventriculaire aritmie
12. Congestief hartfalen (New York Hearth Association klasse ≥II)

13. Slecht gecontroleerde hypertensie

    -Infecties:

14. Bevestigde infectie met SARS-CoV-2, zoals gedocumenteerd door moleculaire tests met een nasofaryngeaal uitstrijkje
15. HIV-infectie
16. Actieve tuberculose
17. Acute of chronische virale hepatitis B- of C-infectie

18. Elke ernstige infectie binnen 14 dagen vóór cyclus 1 dag 1

    -Algemene medische geschiedenis:

19. Actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar
20. Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie (inclusief allogene beenmergtransplantatie)
21. Geschiedenis van immunodeficiëntie
22. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van interstitiële longziekte of voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of iv corticosteroïden nodig waren.
23. Geschiedenis van maag-/twaalfvingerige darmzweren, colitis en/of gastro-intestinale bloedingen
24. Geschiedenis van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen
25. Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op volledig humane monoklonale antilichamen, graad ≥ 3 volgens NCI CTCAE versie 5.0
26. Geschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma
27. Allergie/overgevoeligheid/intolerantie voor een bestanddeel van CR6086 of AGEN2034

28. Elke andere klinisch relevante ziekte en aandoening, inclusief psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker de werkzaamheids- of veiligheidsbeoordelingen in gevaar kunnen brengen, het resultaat van het onderzoek kunnen verwarren of de veiligheid van de patiënt tijdens deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen

    - Gelijktijdige behandelingen

29. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór cyclus 1 D1

30. Systemische therapie met corticosteroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de screening Opmerking: gebruik van corticosteroïden voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen en/of als premedicatie voor iv contrastallergieën/-reacties is toegestaan.

    Dagelijkse vervangingstherapie met corticosteroïden is toegestaan: toegestane therapieën zijn dagelijkse prednison in doses van 5 tot 7,5 mg of een equivalente dosis hydrocortison, en therapie met steroïden toegediend via lokale, intraoculaire, intranasale en/of inhalatieroutes

31. Regelmatig gebruik van illegale drugs of recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol)

    -Overige:

32. Deelname aan een studie met een onderzoeksgeneesmiddel of medisch hulpmiddel binnen 28 dagen vóór cyclus 1 Dag 1 Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een andere onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van de opsporingsambtenaar
33. Onvermogen om medicijnen te slikken
34. Malabsorptie voorwaarden

35. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

    • Zwangerschap (d.w.z. positieve zwangerschapstest bij Screening) of borstvoeding
    • Het niet overeenkomen om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen, vanaf de inschrijving tot ten minste 120 dagen na de laatste IMP-inname
    • verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van de studie, beginnend met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
36. Voor seksueel actieve mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden: niet akkoord gaan met het gebruik van condooms en afzien van het doneren van sperma vanaf inschrijving tot ten minste 120 dagen na de laatste IMP-inname.
37. Patiënten die wilsonbekwaam of beperkt handelingsbekwaam zijn