Badanie fazy Ib/IIa CR6086 w skojarzeniu z balstilimabem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami pMMR-MSS

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda uzyskana przed poddaniem się jakiejkolwiek procedurze specyficznej dla badania
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat
3. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka wywodzącego się z okrężnicy lub odbytnicy ze znanym statusem mutacji RAS i BRAF ocenianym zgodnie ze standardową praktyką
4. Stopień IV (zgodnie z definicją American Joint Committee on Cancer)
5. Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1 (na podstawie obrazowania w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku). Aby ocenić odpowiedź, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „docelową zmianę chorobową”, zgodnie z definicją RECIST v1.1 (Uwaga: pacjenci ze zmianami chorobowymi w uprzednio napromienianym polu jako jedynym miejscu mierzalnej choroby będą mogli zostać włączeni pod warunkiem, że zmiana (s) wykazały wyraźną progresję i można je dokładnie zmierzyć)
6. Progresja choroby po co najmniej dwóch standardowych liniach leczenia mCRC, w tym fluoropirymidyn, oksaliplatyny i irynotekanu oraz, jeśli RAS i BRAF typu dzikiego, cetuksymabu lub panitumumabu, lub nietolerancja lub odmowa schematów chemioterapii dla mCRC. Uwaga: Wcześniejsze leczenie uzupełniające na bazie oksaliplatyny jest traktowane jako linia leczenia, jeśli nawrót choroby wystąpił w ciągu 6 miesięcy od jego zakończenia
7. Naiwny na jakiekolwiek przeciwciała / leki ukierunkowane na białka koregulacyjne komórek T (inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych) i antagonistów receptora EP4
8. Dostępność odpowiedniej i wystarczającej wyjściowej próbki tkanki guza (archiwalna lub nowo uzyskana biopsja). Uwaga: odpowiednią i wystarczającą próbkę definiuje się jako próbkę tkanki guza utrwaloną w formalinie, zatopioną w parafinie, najlepiej z ostatniej biopsji zmiany nowotworowej, pobraną w czasie lub po postawieniu diagnozy choroby przerzutowej ORAZ z miejsca nie wcześniej napromieniowany. Jeśli nie ma dostępnej tkanki guza, wymagana jest świeża tkanka z biopsji igłowej, wycinającej lub z resekcji
9. pMMR/MSS zdefiniowany jako CRC z nienaruszonymi wszystkimi 4 białkami MMR ORAZ z niestabilnością w ≤1/5 locus (lub 30% loci, jeśli testowany jest większy panel markerów)
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    1. Hemoglobina ≥ 10 g/dl, liczba płytek krwi ≥100 000/mm3, ANC ≥1500/mm3
    2. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
    3. Amylaza i lipaza ≤ 1,5 × GGN
    4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN

    5. AST, ALT i ALP ≤ 2,5 × GGN z następującymi wyjątkami:

       - Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby (AspAT i (lub) AlAT ≤ 5 × GGN)

    6. INR i PTT ≤ 1,5 × ULN (Uwaga: pacjenci przyjmujący dawki terapeutyczne leków przeciwzakrzepowych powinni przyjmować stabilną dawkę przez 28 dni, ze stabilnymi wartościami INR i PTT).
    7. Albumina surowicy ≥ 3,0 g/dl
    8. Białkomocz ≤ 3,5 g/24 godziny
13. Zdolność i chęć udziału i spełnienia wymagań całego badania

Kryteria wyłączenia:

Stan zdrowia/Historia:

-Terapia onkologiczna i przeciwnowotworowa:

1. Dodatkowy nowotwór złośliwy, który uległ progresji lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Do wyjątków należą rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii bez objawów nawrotu przez 5 lat od rozpoczęcia tej leczniczej terapii lub rak in situ (rak piersi, rak szyjki macicy )
2. Aktywny guz mózgu, przerzuty lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodów na progresję za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI, z wyjątkiem przypadków przeciwwskazanych, w których tomografia komputerowa jest do przyjęcia) przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki podawania badanego leku. Sprawy należy omówić ze Sponsorem. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku
3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1 Dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia takiego zabiegu podczas badania
4. Leczenie jakąkolwiek ogólnoustrojową lub miejscową terapią przeciwnowotworową, w tym chemioterapią, terapią biologiczną, radioterapią lub terapią hormonalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia 1. lub oczekuje się, że będzie wymagać takiego leczenia podczas badania

5. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią, stopień >1 według NCI CTCAE wersja 5.0.

   Uwaga 1: Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami, do CTCAE ≤stopień 1 lub do stanu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią lub łysieniem CTCAE ≤2 stopnia mogą się kwalifikować.

   Uwaga 2: Jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   Uwaga 3: Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy

6. Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania

7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu częściej niż raz na 28 dni. Dozwolone są założone na stałe cewniki drenażowe

   -Układ sercowo-naczyniowy:

8. Niestabilna dławica piersiowa
9. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
10. Historia udaru, odwracalnego niedokrwiennego uszkodzenia neurologicznego lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
11. Niekontrolowana arytmia komorowa
12. Zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥II według New York Hearth Association)

13. Źle kontrolowane nadciśnienie

    -Infekcje:

14. Potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2 udokumentowane badaniem molekularnym wymazu z nosogardzieli
15. Zakażenie wirusem HIV
16. Aktywna gruźlica
17. Ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C

18. Jakakolwiek ciężka infekcja w ciągu 14 dni przed cyklem 1 Dzień 1

    -Ogólna historia medyczna:

19. Aktywna choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat
20. Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego (w tym allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego)
21. Historia niedoboru odporności
22. Historia lub obecność śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało kortykosteroidów doustnych lub dożylnych.
23. Historia choroby wrzodowej żołądka/dwunastnicy, zapalenia okrężnicy i/lub krwawienia z przewodu pokarmowego
24. Historia ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego
25. Historia reakcji nadwrażliwości na w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne stopnia ≥ 3 według NCI CTCAE wersja 5.0
26. Historia anafilaksji lub niekontrolowanej astmy
27. Alergia/nadwrażliwość/nietolerancja na którykolwiek składnik CR6086 lub AGEN2034

28. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby i stany, w tym zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które w opinii badacza mogą zagrozić ocenie skuteczności lub bezpieczeństwa, zakłócić wynik badania lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta podczas udziału w badaniu

    - Leczenie towarzyszące

29. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed cyklem 1 D1

30. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym Uwaga: Stosowanie kortykosteroidów w leczeniu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego i/lub jako premedykacja w przypadku alergii/reakcji na kontrast dożylny jest dozwolone.

    Dozwolona jest codzienna kortykosteroidowa terapia zastępcza: dozwolona terapia to codzienny prednizon w dawkach od 5 do 7,5 mg lub równoważnej dawce hydrokortyzonu oraz steroidoterapia podawana miejscowo, do oczu, donosowo i/lub wziewnie

31. Regularne używanie jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub niedawna historia (w ciągu ostatniego roku) nadużywania substancji (w tym alkoholu)

    -Inni:

32. Udział w badaniu z badanym lekiem lub wyrobem medycznym w ciągu 28 dni przed Cyklem 1 Dzień 1 Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej innego badania badawczego, mogą brać w nim udział, o ile minęły co najmniej 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki leku agent śledczy
33. Niemożność połknięcia leków
34. Warunki złego wchłaniania

35. Dla kobiet w wieku rozrodczym:

    • Ciąża (tj. pozytywny wynik testu ciążowego na Screeningu) lub karmienie piersią
    • Brak zgody na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, od rejestracji do co najmniej 120 dni po ostatnim przyjęciu IMP
    • spodziewają się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
36. Dla aktywnych seksualnie mężczyzn z partnerką w wieku rozrodczym: brak zgody na użycie prezerwatywy i powstrzymanie się od oddawania nasienia od zapisów do co najmniej 120 dni po ostatnim przyjęciu IMP.
37. Pacjenci, którzy są ubezwłasnowolnieni lub mają ograniczoną zdolność do czynności prawnych