Et fase Ib/IIa-studie af CR6086 i kombination med balstilimab hos pMMR-MSS-patienter med metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret informeret samtykke indhentet før en undersøgelsesspecifik procedure
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år
3. Histologisk bekræftet diagnose af adenokarcinom, der stammer fra tyktarmen eller endetarmen, med kendt RAS- og BRAF-mutationsstatus som vurderet i henhold til standardpraksis
4. Fase IV (ifølge definitionen af ​​American Joint Committee on Cancer)
5. Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1 (baseret på billeddannelse inden for 28 dage fra indgivelse af første studielægemiddel). Patienter skal have mindst én "mållæsion" for at blive brugt til at vurdere respons som defineret af RECIST v1.1 (Bemærk: Forsøgspersoner med læsioner i et tidligere bestrålet felt som det eneste sted for målbar sygdom vil få tilladelse til at tilmelde sig, forudsat læsionen (s) har vist tydelig progression og kan måles nøjagtigt)
6. Sygdomsprogression efter mindst to standardbehandlingslinjer for mCRC, inklusive fluoropyrimidiner, oxaliplatin og irinotecan og, hvis RAS og BRAF vildtype, cetuximab eller panitumumab, eller intolerance eller afvisning af kemoterapiregimer for mCRC. Bemærk: Tidligere oxaliplatin-baseret adjuverende behandling betragtes som en behandlingslinje, hvis sygdomstilbagefald opstod inden for 6 måneder efter afslutningen
7. Naiv over for ethvert antistof/lægemiddel rettet mod T-celle co-regulatoriske proteiner (immune checkpoint-hæmmere) og EP4-receptorantagonister
8. Tilgængelighed af tilstrækkelig og tilstrækkelig baseline tumorvævsprøve (arkiv- eller nyligt opnået biopsi). Bemærk: en tilstrækkelig og tilstrækkelig prøve er defineret som formalinfikseret paraffinindlejret tumorvævsprøve, fortrinsvis fra den seneste biopsi af en tumorlæsion, indsamlet enten på tidspunktet for eller efter diagnosen af ​​metastatisk sygdom er blevet stillet OG fra et sted, der ikke tidligere bestrålet. Hvis intet tumorvæv er tilgængeligt, kræves et frisk væv fra nåle- eller excisionsbiopsi eller fra resektion
9. pMMR/MSS defineret som CRC med alle 4 MMR-proteiner intakte OG med ustabilitet ved ≤1/5 locus (eller 30 % af loci, hvis et større panel af markører analyseres)
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1
11. Forventet levetid ≥ 3 måneder

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater, opnået inden for 7 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling:

    1. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL, blodpladeantal ≥100.000/mm3, ANC ≥1500/mm3
    2. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
    3. Amylase og lipase ≤ 1,5 × ULN
    4. Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN

    5. AST, ALT og ALP ≤ 2,5 × ULN med følgende undtagelser:

       - Patienter med dokumenterede levermetastaser (AST og/eller ALAT ≤ 5 × ULN)

    6. INR og PTT ≤ 1,5 × ULN (Bemærk: Patienter, der er på terapeutiske doser af antikoagulantia, skal have en stabil dosis i 28 dage med stabile INR- og PTT-værdier).
    7. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
    8. Proteinuri ≤ 3,5 g/24 timer
13. Evne og vilje til at deltage og overholde kravene til hele undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

Medicinsk tilstand/historie:

- Kræft- og kræftbehandling:

1. Yderligere malignitet, der udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 2 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på tilbagefald i 5 år siden påbegyndelse af den helbredende behandling, eller carcinom in situ (brystcarcinom, livmoderhalskræft )
2. Aktiv hjernetumor, metastaser eller leptomeningeale metastaser. Patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis disse er blevet behandlet, og der ikke er nogen magnetisk resonansbilleddannelse (MRI undtagen hvor kontraindiceret, hvor CT-scanning er acceptabel) tegn på progression i mindst 8 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før første dosis af studiemedicinsadministration. Sager bør drøftes med sponsoren. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studielægemidlet
3. Større operation inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1 eller forventning om behov for en sådan procedure under forsøget
4. Behandling med enhver systemisk eller lokaliseret anti-cancer terapi, inklusive kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller hormonbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af cyklus 1 dag 1 eller forventes at kræve en sådan behandling under forsøget

5. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling, grad >1 i henhold til NCI CTCAE Version 5.0.

   Note 1: Patienter skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger, til CTCAE ≤Grade 1 eller til baseline tilstand. Deltagere med CTCAE ≤Grade 2 neuropati eller alopeci kan være kvalificerede.

   Note 2: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   Note 3: Patienter skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom

6. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved studiestart

7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning mere end én gang hver 28. dag. Indlagte drænkatetre er tilladt

   - Kardiovaskulær:

8. Ustabil angina
9. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
10. Anamnese med slagtilfælde, reversibel iskæmisk neurologisk defekt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning
11. Ukontrolleret ventrikulær arytmi
12. Kongestiv hjertesvigt (New York Hearth Association klasse ≥II)

13. Dårligt kontrolleret hypertension

    - Infektioner:

14. Bekræftet infektion med SARS-CoV-2 som dokumenteret ved molekylær test ved nasopharyngeal podning
15. HIV-infektion
16. Aktiv tuberkulose
17. Akut eller kronisk viral hepatitis B- eller C-infektion

18. Enhver alvorlig infektion inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1

    - Generel sygehistorie:

19. Aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år
20. Anamnese med allogen væv/fast organtransplantation (inklusive allogen knoglemarvstransplantation)
21. Historie om immundefekt
22. Anamnese eller tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom eller anamnese med pneumonitis, der har krævet orale eller iv-kortikosteroider.
23. Anamnese med mave-/duodenalsår, colitis og/eller gastrointestinal blødning
24. Anamnese med alvorlige gastrointestinale bivirkninger
25. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer, grad ≥ 3 i henhold til NCI CTCAE version 5.0
26. Anamnese med anafylaksi eller ukontrolleret astma
27. Allergi/overfølsomhed/intolerance over for enhver komponent i CR6086 eller AGEN2034

28. Enhver anden klinisk relevant sygdom og tilstand, herunder psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der efter investigatorens mening kan bringe effektivitets- eller sikkerhedsvurderinger i fare, forvirre resultatet af forsøget eller kan kompromittere patientens sikkerhed under forsøgets deltagelse

    -Samtidige behandlinger

29. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 28 dage før cyklus 1 D1

30. Systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før screening Bemærk: Kortikosteroidbrug til behandling af immunrelaterede bivirkninger og/eller som præmedicinering mod iv kontrastallergi/reaktioner er tilladt.

    Daglig kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt: tilladt behandling er daglig prednison i doser på 5 til 7,5 mg eller tilsvarende hydrokortisondosis og steroidbehandling administreret ad topikal, intraokulær, intranasal og/eller inhalationsvej

31. Regelmæssig brug af ulovlige stoffer eller nyere historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (inklusive alkohol)

    -Andre:

32. Deltagelse i en undersøgelse med et forsøgslægemiddel eller medicinsk udstyr inden for 28 dage før cyklus 1 Dag 1 Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et andet forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået mindst 4 uger siden sidste dosis af undersøgelsesagenten
33. Manglende evne til at sluge medicin
34. Malabsorptionsforhold

35. For kvinder i den fødedygtige alder:

    • Graviditet (dvs. positiv graviditetstest ved screening) eller amning
    • Manglende samtykke til at praktisere en yderst effektiv præventionsmetode, fra tilmelding op til mindst 120 dage efter sidste IMP-indtagelse
    • forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
36. For seksuelt aktive mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder: manglende samtykke til at bruge kondom og afstå fra at donere sæd fra tilmelding op til mindst 120 dage efter sidste IMP-indtag.
37. Patienter, der er juridisk uarbejdsdygtige eller har begrænset retsevne