Studie fáze Ib/IIa CR6086 v kombinaci s balstilimabem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem pMMR-MSS

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas získaný před absolvováním jakéhokoli postupu specifického pro studii
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu pocházejícího z tlustého střeva nebo rekta, se známým mutačním stavem RAS a BRAF podle standardní praxe
4. Stupeň IV (podle definice American Joint Committee on Cancer)
5. Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1 (na základě zobrazení do 28 dnů od prvního podání studijního léku). Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, která má být použita k posouzení odpovědi, jak je definováno v RECIST v1.1 (Poznámka: Subjektům s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediném místě měřitelného onemocnění bude povoleno zapsat se za předpokladu, že léze (s) prokázaly jasnou progresi a lze je přesně měřit)
6. Progrese onemocnění po nejméně dvou standardních léčebných liniích pro mCRC, včetně fluoropyrimidinů, oxaliplatiny a irinotekanu, a pokud RAS a BRAF divokého typu, cetuximab nebo panitumumab, nebo nesnášenlivost nebo odmítnutí chemoterapeutických režimů pro mCRC. Poznámka: Předchozí adjuvantní léčba na bázi oxaliplatiny je považována za léčebnou linii, pokud došlo k relapsu onemocnění do 6 měsíců od jejího ukončení
7. Naivní vůči jakékoli protilátce/léku zacílené na koregulační proteiny T-buněk (inhibitory imunitních kontrolních bodů) a antagonisty receptoru EP4
8. Dostupnost adekvátního a dostatečného základního vzorku nádorové tkáně (archivní nebo nově získaná biopsie). Poznámka: Adekvátní a dostatečný vzorek je definován jako vzorek nádorové tkáně fixovaný v parafínu fixovaný ve formalínu, nejlépe z nejnovější biopsie nádorové léze, odebraný buď v době nebo po stanovení diagnózy metastatického onemocnění A z místa, které není dříve ozářená. Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, je nutná čerstvá tkáň z jehlové nebo excizní biopsie nebo z resekce
9. pMMR/MSS definovaný jako CRC se všemi 4 MMR proteiny intaktní A s nestabilitou na ≤1/5 lokusu (nebo 30 % lokusů, pokud se testuje větší panel markerů)
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
11. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

12. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky, získanými během 7 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem:

    1. Hemoglobin ≥ 10 g/dl, počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3
    2. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
    3. Amyláza a lipáza ≤ 1,5 × ULN
    4. Sérový bilirubin ≤ 1,5× ULN

    5. AST, ALT a ALP ≤ 2,5 × ULN s následujícími výjimkami:

       - Pacienti s prokázanými jaterními metastázami (AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN)

    6. INR a PTT ≤ 1,5 × ULN (Poznámka: Pacienti, kteří užívají terapeutické dávky antikoagulancií, by měli mít stabilní dávku po dobu 28 dnů se stabilními hodnotami INR a PTT).
    7. Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl
    8. Proteinurie ≤ 3,5 g/24 hodin
13. Schopnost a ochota zúčastnit se a splnit požadavky celého studia

Kritéria vyloučení:

Zdravotní stav/anamnéza:

- Léčba rakoviny a protinádorové léčby:

1. Další malignita, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 2 let. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií bez známek recidivy po dobu 5 let od zahájení této kurativní terapie, nebo karcinom in situ (karcinom prsu, rakovina děložního čípku )
2. Aktivní mozkový nádor, metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli léčeni a není k dispozici zobrazení magnetickou rezonancí (MRI s výjimkou případů, kdy je kontraindikováno a CT vyšetření je přijatelné) známky progrese po dobu nejméně 8 týdnů po ukončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podávání studovaného léku. Případy by měly být projednány se sponzorem. Nesmí také existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku
3. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před cyklem 1 Den 1 nebo očekávání potřeby takového postupu během zkoušky
4. Léčba jakoukoli systémovou nebo lokalizovanou protinádorovou terapií, včetně chemoterapie, biologické terapie, radioterapie nebo hormonální terapie během 28 dnů před zahájením cyklu 1, den 1 nebo se očekává, že bude takovou léčbu vyžadovat během studie

5. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií, stupeň >1 podle NCI CTCAE verze 5.0.

   Poznámka 1: Pacienti se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií, do CTCAE ≤ 1. stupně nebo do výchozího stavu. Účastníci s CTCAE ≤ neuropatie 2. stupně nebo alopecie mohou být způsobilí.

   Poznámka 2: Pokud pacienti podstoupili velkou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

   Poznámka 3: Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povoleno 1 týdenní vymývání

6. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim

7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž více než jednou za 28 dní. Zavedené drenážní katétry jsou povoleny

   - Kardiovaskulární:

8. Nestabilní angina pectoris
9. Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením
10. Anamnéza mrtvice, reverzibilního ischemického neurologického defektu nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením
11. Nekontrolovaná ventrikulární arytmie
12. Městnavé srdeční selhání (třída ≥II New York Hearth Association)

13. Špatně kontrolovaná hypertenze

    - Infekce:

14. Potvrzená infekce SARS-CoV-2, jak bylo zdokumentováno molekulárním testováním na výtěru z nosohltanu
15. HIV infekce
16. Aktivní tuberkulóza
17. Akutní nebo chronická virová hepatitida B nebo C infekce

18. Jakákoli závažná infekce během 14 dnů před cyklem 1. den 1

    - Obecná anamnéza:

19. Aktivní autoimunitní onemocnění v posledních 2 letech
20. Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu (včetně alogenní transplantace kostní dřeně)
21. Historie imunodeficience
22. Anamnéza nebo přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo anamnéza pneumonitidy, která vyžadovala perorální nebo iv kortikosteroidy.
23. Žaludeční/duodenální vředy, kolitida a/nebo gastrointestinální krvácení v anamnéze
24. Závažné gastrointestinální nežádoucí reakce v anamnéze
25. Historie hypersenzitivních reakcí na plně lidské monoklonální protilátky, stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE verze 5.0
26. Anafylaxe nebo nekontrolované astma v anamnéze
27. Alergie/přecitlivělost/nesnášenlivost na kteroukoli složku CR6086 nebo AGEN2034

28. Jakékoli jiné klinicky relevantní onemocnění a stav, včetně psychiatrických poruch nebo poruch souvisejících se zneužíváním návykových látek, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti, zmást výsledek studie nebo mohou ohrozit bezpečnost pacienta během účasti ve studii

    - Souběžná léčba

29. Podání živé, atenuované vakcíny během 28 dnů před cyklem 1 D1

30. Systémová terapie steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před screeningem Poznámka: Použití kortikosteroidů k ​​léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků a/nebo jako premedikace alergií/reakcí na iv kontrastní látky je povoleno.

    Je povolena denní kortikosteroidní substituční terapie: povolená terapie je denní prednison v dávkách 5 až 7,5 mg nebo ekvivalentní dávce hydrokortizonu a steroidní terapie podávaná topicky, intraokulárně, intranazálně a/nebo inhalačně

31. Pravidelné užívání jakýchkoli nelegálních drog nebo nedávná historie (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu)

    -Ostatní:

32. Účast ve studii s hodnoceným lékem nebo zdravotnickým prostředkem během 28 dnů před cyklem 1 Den 1 Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze jiné výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud od poslední dávky přípravku neuplynuly alespoň 4 týdny. vyšetřovací agent
33. Neschopnost spolknout léky
34. Podmínky malabsorpce

35. Pro ženy ve fertilním věku:

    • Těhotenství (tj. pozitivní těhotenský test při Screeningu) nebo kojení
    • Nesouhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, od zařazení až do 120 dnů po posledním užití IMP
    • očekává se, že otěhotníte během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby
36. Pro sexuálně aktivní muže s partnerkou ve fertilním věku: nesouhlas s používáním kondomu a zdržením se darování spermatu od registrace až do 120 dnů po posledním odběru IMP.
37. Pacienti, kteří jsou právně nezpůsobilí nebo mají omezenou způsobilost k právním úkonům