Исследование фазы Ib/IIa CR6086 в комбинации с балстилимабом у пациентов с метастатическим колоректальным раком pMMR-MSS

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие, полученное до прохождения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет
3. Гистологически подтвержденный диагноз аденокарциномы, происходящей из толстой или прямой кишки, с известным мутационным статусом RAS и BRAF, который оценивается в соответствии со стандартной практикой.
4. Стадия IV (согласно определению Американского объединенного комитета по раку)
5. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v1.1 (на основе визуализации в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата). Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа, как это определено в RECIST v1.1 (Примечание. Субъекты с поражениями в ранее облученном поле как единственном месте измеримого заболевания будут допущены к регистрации при условии, что поражение (s) продемонстрировали явное прогрессирование и могут быть точно измерены)
6. Прогрессирование заболевания после как минимум двух стандартных линий лечения мКРР, включая фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан, и, если РАС и BRAF дикого типа, цетуксимаб или панитумумаб, или непереносимость или отказ от схем химиотерапии мКРР. Примечание. Предыдущая адъювантная терапия на основе оксалиплатина считается линией лечения, если рецидив заболевания произошел в течение 6 месяцев после ее завершения.
7. Наивен для любых антител/лекарств, нацеленных на ко-регуляторные белки Т-клеток (ингибиторы иммунных контрольных точек) и антагонистов рецептора EP4.
8. Наличие адекватного и достаточного исходного образца опухолевой ткани (архивная или вновь полученная биопсия). Примечание: адекватный и достаточный образец определяется как образец опухолевой ткани, фиксированный формалином, залитый парафином, предпочтительно из самой последней биопсии опухолевого поражения, собранный во время или после постановки диагноза метастатического заболевания И из места, не ранее облученные. Если нет опухолевой ткани, требуется свежая ткань из игольной или эксцизионной биопсии или из резекции.
9. pMMR/MSS определяется как CRC со всеми 4 интактными белками MMR И с нестабильностью в локусе ≤1/5 (или 30% локусов, если анализируется большая панель маркеров)
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата:

    1. Гемоглобин ≥ 10 г/дл, количество тромбоцитов ≥100 000/мм3, АЧН ≥1500/мм3
    2. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
    3. Амилаза и липаза ≤ 1,5 × ВГН
    4. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН

    5. АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 2,5 × ВГН со следующими исключениями:

       - Пациенты с подтвержденными метастазами в печень (АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН)

    6. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН (Примечание: пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу в течение 28 дней со стабильными значениями МНО и АЧТВ).
    7. Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл
    8. Протеинурия ≤ 3,5 г/24 часа
13. Способность и желание участвовать и соблюдать требования всего исследования

Критерий исключения:

Медицинское состояние/История:

- Рак и противораковая терапия:

1. Дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи, который подвергался потенциально излечивающей терапии без признаков рецидива в течение 5 лет с момента начала этой лечебной терапии, или карциному in situ (карциному молочной железы, рак шейки матки). )
2. Активная опухоль головного мозга, метастазы или лептоменингеальные метастазы. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и нет магнитно-резонансной томографии (МРТ, за исключением случаев, когда противопоказано, в которых допустима компьютерная томография), доказательств прогрессирования в течение как минимум 8 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы. введения исследуемого препарата. Случаи должны быть обсуждены со Спонсором. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
3. Серьезная операция в течение 28 дней до цикла 1 День 1 или ожидание необходимости такой процедуры во время исследования
4. Лечение любой системной или местной противораковой терапией, включая химиотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или гормональную терапию в течение 28 дней до начала цикла 1 День 1 или ожидается, что такое лечение потребуется во время исследования

5. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, степень >1 согласно NCI CTCAE Version 5.0.

   Примечание 1. Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных предшествующей терапией, до CTCAE ≤ степени 1 или до исходного состояния. Участники с нейропатией или алопецией CTCAE ≤2 степени могут иметь право на участие.

   Примечание 2. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

   Примечание 3: Пациенты должны полностью оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.

6. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.

7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней. Разрешены постоянные дренажные катетеры

   -Сердечно-сосудистые:

8. Нестабильная стенокардия
9. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
10. История инсульта, обратимого ишемического неврологического дефекта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование.
11. Неконтролируемая желудочковая аритмия
12. Застойная сердечная недостаточность (класс ≥II по New York Hearth Association)

13. Плохо контролируемая артериальная гипертензия

    -Инфекции:

14. Подтвержденная инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная молекулярным тестированием мазка из носоглотки.
15. ВИЧ-инфекция
16. Активный туберкулез
17. Острый или хронический вирусный гепатит В или С

18. Любая тяжелая инфекция в течение 14 дней до цикла 1 День 1

    -Общая история болезни:

19. Активное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет
20. История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов (включая аллогенную трансплантацию костного мозга)
21. Иммунодефицит в анамнезе
22. Наличие или наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или пневмонита в анамнезе, которые потребовали перорального или внутривенного введения кортикостероидов.
23. Язва желудка/двенадцатиперстной кишки, колит и/или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе
24. История тяжелых побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта
25. Реакции гиперчувствительности к полностью человеческим моноклональным антителам в анамнезе, степень ≥ 3 в соответствии с NCI CTCAE Version 5.0
26. Анафилаксия или неконтролируемая астма в анамнезе
27. Аллергия/гиперчувствительность/непереносимость любого компонента CR6086 или AGEN2034

28. Любое другое клинически значимое заболевание и состояние, включая психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу оценку эффективности или безопасности, исказить результаты исследования или поставить под угрозу безопасность пациента во время участия в исследовании.

    -Сопутствующие процедуры

29. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до цикла 1 D1

30. Системная стероидная терапия или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до скрининга. Примечание: разрешено использование кортикостероидов для лечения побочных эффектов, связанных с иммунной системой, и/или в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста.

    Разрешена ежедневная заместительная терапия кортикостероидами: разрешена ежедневная терапия преднизоном в дозах от 5 до 7,5 мг или эквивалентная доза гидрокортизона, а также стероидная терапия, назначаемая местным, внутриглазным, интраназальным и/или ингаляционным путями.

31. Регулярное употребление любых запрещенных наркотиков или недавняя история (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь)

    -Другие:

32. Участие в исследовании с исследуемым лекарственным средством или медицинским устройством в течение 28 дней до цикла 1. День 1. Примечание. Участники, начавшие фазу последующего наблюдения в другом исследовательском исследовании, могут участвовать, если с момента введения последней дозы препарата прошло не менее 4 недель. агент по расследованию
33. Неспособность глотать лекарства
34. Условия мальабсорбции

35. Для женщин детородного возраста:

    • Беременность (т. положительный тест на беременность при скрининге) или грудное вскармливание
    • Несогласие на применение высокоэффективного метода контрацепции с момента регистрации до как минимум 120 дней после последнего приема ИЛП
    • ожидающие зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата
36. Для сексуально активных мужчин с партнершей детородного возраста: отказ от согласия на использование презерватива и воздержание от донорства спермы с момента включения в исследование в течение как минимум 120 дней после последнего приема ИЛП.
37. Пациенты, признанные недееспособными или ограниченно дееспособными