Eine Phase-Ib/IIa-Studie mit CR6086 in Kombination mit Balstilimab bei pMMR-MSS-Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, die vor Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens eingeholt wurde
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Histologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms mit Ursprung im Dickdarm oder Rektum mit bekanntem RAS- und BRAF-Mutationsstatus, wie gemäß Standardpraxis bewertet
4. Stadium IV (gemäß der Definition des American Joint Committee on Cancer)
5. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (basierend auf einer Bildgebung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments). Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens verwendet werden kann, wie in RECIST v1.1 definiert (Hinweis: Patienten mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort einer messbaren Erkrankung dürfen aufgenommen werden, sofern die Läsion vorhanden ist (s) haben eine klare Progression gezeigt und können genau gemessen werden)
6. Krankheitsprogression nach mindestens zwei Standardbehandlungslinien für mCRC, einschließlich Fluoropyrimidine, Oxaliplatin und Irinotecan und, falls RAS und BRAF-Wildtyp, Cetuximab oder Panitumumab, oder Unverträglichkeit oder Verweigerung von Chemotherapieschemata für mCRC. Hinweis: Eine frühere adjuvante Behandlung auf Oxaliplatinbasis wird als Behandlungslinie betrachtet, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Rückfall der Krankheit aufgetreten ist
7. Naiv gegenüber Antikörpern/Medikamenten, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​(Immun-Checkpoint-Inhibitoren) und EP4-Rezeptorantagonisten abzielen
8. Verfügbarkeit einer adäquaten und ausreichenden Basis-Tumorgewebeprobe (archivierte oder neu erhaltene Biopsie). Hinweis: Eine adäquate und ausreichende Probe ist definiert als eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeprobe, vorzugsweise aus der letzten Biopsie einer Tumorläsion, die entweder zum Zeitpunkt oder nach der Diagnose einer metastasierten Erkrankung entnommen wurde UND von einer anderen Stelle stammt zuvor bestrahlt. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, ist ein frisches Gewebe aus einer Nadel- oder Exzisionsbiopsie oder aus einer Resektion erforderlich
9. pMMR/MSS definiert als CRC mit allen 4 MMR-Proteinen intakt UND mit Instabilität bei ≤1/5 Locus (oder 30 % der Loci, wenn ein größeres Panel von Markern getestet wird)
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1
11. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 3 Monate

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten wurden:

    1. Hämoglobin ≥ 10 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3, ANC ≥ 1500/mm3
    2. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
    3. Amylase und Lipase ≤ 1,5 × ULN
    4. Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN

    5. AST, ALT und ALP ≤ 2,5 × ULN mit folgenden Ausnahmen:

       - Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen (AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN)

    6. INR und PTT ≤ 1,5 × ULN (Hinweis: Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulantien erhalten, sollten 28 Tage lang eine stabile Dosis mit stabilen INR- und PTT-Werten erhalten).
    7. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
    8. Proteinurie ≤ 3,5 g/24 Stunden
13. Fähigkeit und Bereitschaft zur Teilnahme und Einhaltung der Anforderungen der gesamten Studie

Ausschlusskriterien:

Krankheit/Vorgeschichte:

-Krebs- und Antikrebstherapie:

1. Zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre fortschritt oder eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinome der Haut, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben und seit 5 Jahren seit Beginn dieser kurativen Therapie kein Anzeichen eines erneuten Auftretens festgestellt wurden, oder Carcinoma in situ (Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs). )
2. Aktiver Hirntumor, Metastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn diese behandelt wurden und für mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis keine Magnetresonanztomographie (MRT, außer bei Kontraindikationen, bei der ein CT-Scan akzeptabel ist) Anzeichen einer Progression vorliegen der Verabreichung von Studienmedikamenten. Fälle sollten mit dem Sponsor besprochen werden. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein
3. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Eingriffs während der Studie
4. Behandlung mit einer systemischen oder lokalisierten Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1, oder es wird erwartet, dass eine solche Behandlung während der Studie erforderlich ist

5. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, Grad >1 gemäß NCI CTCAE Version 5.0.

   Hinweis 1: Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien, bis CTCAE ≤Grad 1 oder bis zum Ausgangszustand erholt haben. Teilnehmer mit CTCAE ≤Grad 2 Neuropathie oder Alopezie können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis 2: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

   Anmerkung 3: Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig

6. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben

7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der mehr als einmal alle 28 Tage eine wiederholte Drainage erfordert. Dauerdrainagekatheter sind erlaubt

   -Herz-Kreislauf:

8. Instabile Angina pectoris
9. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
10. Vorgeschichte von Schlaganfällen, reversiblen ischämischen neurologischen Defekten oder vorübergehenden ischämischen Attacken innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
11. Unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie
12. Herzinsuffizienz (New York Hearth Association Klasse ≥II)

13. Schlecht eingestellter Bluthochdruck

    -Infektionen:

14. Bestätigte Infektion mit SARS-CoV-2, dokumentiert durch molekulare Tests bei einem Nasen-Rachen-Abstrich
15. HIV infektion
16. Aktive Tuberkulose
17. Akute oder chronische Virusinfektion mit Hepatitis B oder C

18. Jede schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1

    -Allgemeine Krankengeschichte:

19. Aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 2 Jahren
20. Anamnese einer allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation (einschließlich allogener Knochenmarktransplantation)
21. Geschichte der Immunschwäche
22. Vorgeschichte oder Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Vorgeschichte einer Pneumonitis, die orale oder iv Kortikosteroide erfordert hat.
23. Vorgeschichte von Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüren, Colitis und/oder gastrointestinalen Blutungen
24. Schwere gastrointestinale Nebenwirkungen in der Anamnese
25. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf vollständig humane monoklonale Antikörper, Grad ≥ 3 gemäß NCI CTCAE Version 5.0
26. Vorgeschichte von Anaphylaxie oder unkontrolliertem Asthma
27. Allergie/Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber einem Bestandteil von CR6086 oder AGEN2034

28. Alle anderen klinisch relevanten Krankheiten und Zustände, einschließlich psychiatrischer oder Substanzmissbrauchsstörungen, die nach Ansicht des Prüfarztes Wirksamkeits- oder Sicherheitsbewertungen gefährden, das Ergebnis der Studie verfälschen oder die Sicherheit des Patienten während der Teilnahme an der Studie gefährden können

    -Begleitende Behandlungen

29. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 D1

30. Systemische Steroidtherapie oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening Hinweis: Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Ereignissen und/oder als Prämedikation für intravenöse Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist erlaubt.

    Eine tägliche Corticosteroid-Ersatztherapie ist erlaubt: Zulässige Therapien sind tägliches Prednison in Dosen von 5 bis 7,5 mg oder einer äquivalenten Hydrocortison-Dosis und eine Steroidtherapie, die topisch, intraokular, intranasal und/oder inhalativ verabreicht wird

31. Regelmäßiger Konsum illegaler Drogen oder Drogenmissbrauch in der jüngeren Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) (einschließlich Alkohol)

    -Andere:

32. Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer anderen Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis von mindestens 4 Wochen vergangen sind der Ermittlungsbeauftragte
33. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
34. Malabsorptionsbedingungen

35. Für Frauen im gebärfähigen Alter:

    • Schwangerschaft (z. positiver Schwangerschaftstest beim Screening) oder Stillen
    • Versäumnis, eine hochwirksame Verhütungsmethode von der Registrierung bis mindestens 120 Tage nach der letzten IMP-Einnahme zu praktizieren
    • erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
36. Für sexuell aktive Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter: Nichteinwilligung zur Verwendung von Kondomen und Verzicht auf Samenspende ab Einschreibung bis mindestens 120 Tage nach der letzten IMP-Einnahme.
37. Patienten, die geschäftsunfähig oder beschränkt geschäftsfähig sind