PK et innocuité de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'encéphalopathie ischémique hypoxique recevant une hypothermie thérapeutique
Pharmacocinétique (PK) et innocuité de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'encéphalopathie hypoxique ischémique recevant une hypothermie thérapeutique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'insuffisance rénale aiguë néonatale (IRA) est une comorbidité malheureuse chez les nouveau-nés atteints d'encéphalopathie ischémique hypoxique (EHI), qui est une lésion cérébrale due à un manque de circulation sanguine et d'apport d'oxygène à un nouveau-né au moment de l'accouchement. L'IRA néonatale multiplie par 4 le risque de décès. L'IRA chez les nouveau-nés atteints d'EHI est associée à des lésions cérébrales sur l'IRM cérébrale et à une aggravation des résultats neurodéveloppementaux à 2 ans. Malgré l'augmentation de la mortalité et de la morbidité associée à l'IRA, des interventions thérapeutiques limitées existent actuellement.
La caféine est un médicament prometteur pour la protection des reins chez les nouveau-nés à haut risque d'IRA. Trois études rétrospectives chez les nouveau-nés prématurés ont identifié une réduction de l'IRA chez les nouveau-nés exposés à la caféine. Il a été démontré que la théophylline, qui appartient à la même classe de médicaments que la caféine, améliore la production d'urine et diminue l'IRA chez les nouveau-nés atteints d'EHI. Des centres limités dans le monde utilisent la théophylline chez les nouveau-nés atteints d'EHI en raison de ses effets secondaires. La caféine est bien tolérée et est largement utilisée dans les unités néonatales de soins intensifs (USIN) dans la population prématurée pour la prévention des maladies pulmonaires chroniques et pour l'apnée du prématuré (ou schémas respiratoires immatures). Par conséquent, les directives posologiques sont bien établies pour les nouveau-nés prématurés et les néonatologistes sont à l'aise pour administrer le médicament.
Objectif spécifique 1 : Déterminer la pharmacocinétique (comment un organisme affecte un médicament) de la caféine chez les nouveau-nés ≥ 35 semaines GA avec HIE recevant une hypothermie thérapeutique.
Objectif spécifique 2 : Évaluer l'innocuité et la tolérabilité préliminaires de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'EHI en hypothermie, y compris tout impact sur le fardeau des crises.
Objectif spécifique 1 : Caractériser l'insuffisance rénale aiguë (IRA) chez les nouveau-nés atteints d'EHI recevant une hypothermie thérapeutique avec exposition à la caféine en utilisant la créatinine sérique (SCr), le débit urinaire, la spectroscopie rénale proche infrarouge (NIRS) et les biomarqueurs urinaires.
Approche expérimentale générale :
Au total, 18 nouveau-nés seront inscrits sur environ 18 mois. Chaque nouveau-né recevra une dose unique de caféine au cours des 24 premières heures de sa vie. Les six premiers nouveau-nés recevront une faible dose (5 mg/kg), les six suivants recevront une dose moyenne (15 mg/kg) et les six suivants recevront une dose élevée ou (25 mg/kg).
Les données démographiques (date de naissance, sexe, origine ethnique, race, âge gestationnel) et les données cliniques (antécédents de naissance périnatale, autre diagnostic) seront collectées à partir de l'entrée du dossier médical électronique dans une base de données sécurisée REDCap créée uniquement pour cette étude. Les résultats de laboratoire (créatinine sérique) et d'imagerie (échographie crânienne et IRM cérébrale) seront également enregistrés.
Des échantillons de sang seront prélevés sur les nouveau-nés pour surveiller les taux sanguins de caféine. Des échantillons d'urine seront analysés pour les biomarqueurs qui détectent les lésions rénales. Les données sur les crises et les médicaments seront surveillées de près. Le débit sanguin et les niveaux d'oxygène dans les reins seront surveillés à l'aide d'une technologie non invasive appelée spectroscopie proche infrarouge ou NIRS. Des données seront recueillies sur la production d'urine et les niveaux de créatinine dans le sang afin de déterminer quels nouveau-nés ont une lésion rénale aiguë.
En conclusion, cette étude étudiera les taux sanguins de caféine chez les nouveau-nés atteints d'EHI recevant une hypothermie thérapeutique. La sécurité sera également surveillée obtenue. Les enquêteurs prévoient que la caféine est une thérapie sûre et efficace. Cette étude est une première étape essentielle pour développer la caféine comme médicament protecteur des reins dans ce groupe vulnérable de nouveau-nés.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72205
- University of Arkansas for Medical Sciences
-
Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72202
- Arkansas Children's Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Nouveau-nés ≥ 35 semaines d'AG
- Admis à l'ACH NICU moins de 24 heures de vie
- Recevoir une TH active ou passive ou un refroidissement du corps entier à 12 heures de vie pour traiter l'encéphalopathie ischémique hypoxique selon les critères institutionnels basés sur les critères de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain
Critère d'exclusion:
- Affection génétique ou congénitale affectant la fonction rénale (par exemple, anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT), cardiopathie congénitale complexe)
- Diminution de la capacité ou de l'autonomie des parents du nouveau-né qui les empêche de donner un consentement éclairé
- Exposition à la théophylline, à l'aminophylline ou à la caféine avant l'inscription
État de mal épileptique tel que défini par :
- Une crise qui dure plus de 30 minutes
- Utilisation d'une perfusion continue de médicaments antiépileptiques (c'est-à-dire le midazolam)
- L'utilisation de 3 médicaments antiépileptiques ou plus pour les indications de crises réfractaires
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Comparateur actif: Bras 1 : Caféine à faible dose
Chaque nouveau-né recevra une dose unique de citrate de caféine au cours des 24 premières heures de vie.
Les nouveau-nés du groupe 1 recevront du citrate de caféine par voie intraveineuse à faible dose (5 mg/kg).
|
Une dose unique de citrate de caféine par voie intraveineuse sera administrée aux nouveau-nés atteints d'encéphalopathie ischémique hypoxique afin de déterminer la pharmacocinétique et la tolérabilité.
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: Bras 2 : Caféine à dose moyenne
Chaque nouveau-né recevra une dose unique de citrate de caféine au cours des 24 premières heures de vie.
Les nouveau-nés du bras 2 recevront une dose intraveineuse moyenne de citrate de caféine (15 mg/kg).
|
Une dose unique de citrate de caféine par voie intraveineuse sera administrée aux nouveau-nés atteints d'encéphalopathie ischémique hypoxique afin de déterminer la pharmacocinétique et la tolérabilité.
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: Bras 3 : Caféine à forte dose
Chaque nouveau-né recevra une dose unique de citrate de caféine au cours des 24 premières heures de vie.
Les nouveau-nés du groupe 3 recevront une dose élevée de citrate de caféine par voie intraveineuse (25 mg/kg).
|
Une dose unique de citrate de caféine par voie intraveineuse sera administrée aux nouveau-nés atteints d'encéphalopathie ischémique hypoxique afin de déterminer la pharmacocinétique et la tolérabilité.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Liquidation de la caféine
Délai: 1 semaine
|
Dégagement (mL h-1 kg-1)
|
1 semaine
|
|
Volume de distribution de la caféine
Délai: 1 semaine
|
Volume de distribution (ml/kg)
|
1 semaine
|
|
Concentration plasmatique maximale (Cmax) de caféine
Délai: 1 semaine
|
Concentration plasmatique maximale (Cmax) (ng/mL)
|
1 semaine
|
|
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de la caféine
Délai: 1 semaine
|
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de 0 à l'infini (AUC0-INF) (mg*h/L)
|
1 semaine
|
|
Incidence des crises
Délai: 2 semaines
|
Nombre de nouveau-nés qui ont développé des convulsions sur la base des données d'électroencéphalogramme vidéo continu (VEEG)
|
2 semaines
|
|
Fardeau des saisies
Délai: 2 semaines
|
Crises électrographiques (en minutes par heure) basées sur des données d'électroencéphalogramme vidéo continu (VEEG)
|
2 semaines
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Lésion rénale aiguë
Délai: 10 jours
|
Incidence d'IRA en utilisant les critères KDIGO basés sur le débit urinaire et le SCr.
|
10 jours
|
|
Spectroscopie rénale proche infrarouge (NIRS)
Délai: 5 jours
|
Étudier les changements dans les valeurs NIRS rénales pendant l'hypothermie thérapeutique et la période de réchauffement.
|
5 jours
|
|
Lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles urinaires (NGAL) (ng/mL)
Délai: 3 jours
|
Des échantillons d'urine seront prélevés à 24, 48 et 72 heures après la naissance.
L'urine sera analysée pour NGAL.
|
3 jours
|
|
Molécule de lésion rénale urinaire-1 (KIM-1) (pg/mL)
Délai: 3 jours
|
Des échantillons d'urine seront prélevés à 24, 48 et 72 heures après la naissance.
L'urine sera analysée pour KIM-1.
|
3 jours
|
|
Interleukine-18 urinaire (IL-18) (pg/mL)
Délai: 3 jours
|
Des échantillons d'urine seront prélevés à 24, 48 et 72 heures après la naissance.
L'urine sera analysée pour IL-18.
|
3 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jennifer Rumpel, MD, University of Arkansas
Publications et liens utiles
Publications générales
- Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin W; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. doi: 10.1056/NEJMoa054065.
- Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin W; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19):1893-902. doi: 10.1056/NEJMoa073679.
- Harer MW, Askenazi DJ, Boohaker LJ, Carmody JB, Griffin RL, Guillet R, Selewski DT, Swanson JR, Charlton JR; Neonatal Kidney Collaborative (NKC). Association Between Early Caffeine Citrate Administration and Risk of Acute Kidney Injury in Preterm Neonates: Results From the AWAKEN Study. JAMA Pediatr. 2018 Jun 4;172(6):e180322. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.0322. Epub 2018 Jun 4. Erratum In: JAMA Pediatr. 2018 Jun 1;172(6):599.
- Jetton JG, Boohaker LJ, Sethi SK, Wazir S, Rohatgi S, Soranno DE, Chishti AS, Woroniecki R, Mammen C, Swanson JR, Sridhar S, Wong CS, Kupferman JC, Griffin RL, Askenazi DJ; Neonatal Kidney Collaborative (NKC). Incidence and outcomes of neonatal acute kidney injury (AWAKEN): a multicentre, multinational, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2017 Nov;1(3):184-194. doi: 10.1016/S2352-4642(17)30069-X.
- Kirkley MJ, Boohaker L, Griffin R, Soranno DE, Gien J, Askenazi D, Gist KM; Neonatal Kidney Collaborative (NKC). Acute kidney injury in neonatal encephalopathy: an evaluation of the AWAKEN database. Pediatr Nephrol. 2019 Jan;34(1):169-176. doi: 10.1007/s00467-018-4068-2. Epub 2018 Aug 28. Erratum In: Pediatr Nephrol. 2018 Oct 12;:
- Dobson NR, Patel RM, Smith PB, Kuehn DR, Clark J, Vyas-Read S, Herring A, Laughon MM, Carlton D, Hunt CE. Trends in caffeine use and association between clinical outcomes and timing of therapy in very low birth weight infants. J Pediatr. 2014 May;164(5):992-998.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.025. Epub 2014 Jan 23. Erratum In: J Pediatr. 2014 May;164(5):1244.
- Rumpel J, Spray BJ, Chock VY, Kirkley MJ, Slagle CL, Frymoyer A, Cho SH, Gist KM, Blaszak R, Poindexter B, Courtney SE. Urine Biomarkers for the Assessment of Acute Kidney Injury in Neonates with Hypoxic Ischemic Encephalopathy Receiving Therapeutic Hypothermia. J Pediatr. 2022 Feb;241:133-140.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.08.090. Epub 2021 Sep 20.
- Selewski DT, Jordan BK, Askenazi DJ, Dechert RE, Sarkar S. Acute kidney injury in asphyxiated newborns treated with therapeutic hypothermia. J Pediatr. 2013 Apr;162(4):725-729.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.10.002. Epub 2012 Nov 10.
- Cavallin F, Rubin G, Vidal E, Cainelli E, Bonadies L, Suppiej A, Trevisanuto D. Prognostic role of acute kidney injury on long-term outcome in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Nephrol. 2020 Mar;35(3):477-483. doi: 10.1007/s00467-019-04406-4. Epub 2019 Dec 11.
- Bhatt GC, Gogia P, Bitzan M, Das RR. Theophylline and aminophylline for prevention of acute kidney injury in neonates and children: a systematic review. Arch Dis Child. 2019 Jul;104(7):670-679. doi: 10.1136/archdischild-2018-315805. Epub 2019 Feb 23.
- Chock VY, Cho SH, Frymoyer A. Aminophylline for renal protection in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy in the era of therapeutic hypothermia. Pediatr Res. 2021 Mar;89(4):974-980. doi: 10.1038/s41390-020-0999-y. Epub 2020 Jun 5.
- Aviles-Otero N, Kumar R, Khalsa DD, Green G, Carmody JB. Caffeine exposure and acute kidney injury in premature infants with necrotizing enterocolitis and spontaneous intestinal perforation. Pediatr Nephrol. 2019 Apr;34(4):729-736. doi: 10.1007/s00467-018-4140-y. Epub 2018 Nov 10.
- Carmody JB, Harer MW, Denotti AR, Swanson JR, Charlton JR. Caffeine Exposure and Risk of Acute Kidney Injury in a Retrospective Cohort of Very Low Birth Weight Neonates. J Pediatr. 2016 May;172:63-68.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.051. Epub 2016 Feb 18.
- AlGadeeb K, Qaraqei M, Algadeeb R, Faqeehi H, Al-Matary A. Prediction of risk factors and outcomes of neonatal acute kidney injury. J Nephrol. 2021 Oct;34(5):1659-1668. doi: 10.1007/s40620-021-01130-x. Epub 2021 Sep 1. Erratum In: J Nephrol. 2021 Sep 15;:
- Lee TC, Charles B, Steer P, Flenady V, Shearman A. Population pharmacokinetics of intravenous caffeine in neonates with apnea of prematurity. Clin Pharmacol Ther. 1997 Jun;61(6):628-40. doi: 10.1016/S0009-9236(97)90097-7.
- Charles BG, Townsend SR, Steer PA, Flenady VJ, Gray PH, Shearman A. Caffeine citrate treatment for extremely premature infants with apnea: population pharmacokinetics, absolute bioavailability, and implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit. 2008 Dec;30(6):709-16. doi: 10.1097/FTD.0b013e3181898b6f.
- Falcao AC, Fernandez de Gatta MM, Delgado Iribarnegaray MF, Santos Buelga D, Garcia MJ, Dominguez-Gil A, Lanao JM. Population pharmacokinetics of caffeine in premature neonates. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(3):211-7. doi: 10.1007/s002280050276.
- Thomson AH, Kerr S, Wright S. Population pharmacokinetics of caffeine in neonates and young infants. Ther Drug Monit. 1996 Jun;18(3):245-53. doi: 10.1097/00007691-199606000-00005.
- CAFCIT (caffeine citrate) Injection, CAFCIT (caffeine citrate) Oral solution, Package insert. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20793s1lbl.pdf. Accessed October 30, 2021.
- Gillot I, Gouyon JB, Guignard JP. Renal effects of caffeine in preterm infants. Biol Neonate. 1990;58(3):133-6. doi: 10.1159/000243252.
- Zappitelli M, Ambalavanan N, Askenazi DJ, Moxey-Mims MM, Kimmel PL, Star RA, Abitbol CL, Brophy PD, Hidalgo G, Hanna M, Morgan CM, Raju TNK, Ray P, Reyes-Bou Z, Roushdi A, Goldstein SL. Developing a neonatal acute kidney injury research definition: a report from the NIDDK neonatal AKI workshop. Pediatr Res. 2017 Oct;82(4):569-573. doi: 10.1038/pr.2017.136. Epub 2017 Jul 11. No abstract available.
- Echeverri D, Montes FR, Cabrera M, Galan A, Prieto A. Caffeine's Vascular Mechanisms of Action. Int J Vasc Med. 2010;2010:834060. doi: 10.1155/2010/834060. Epub 2010 Aug 25. Erratum In: Int J Vasc Med. 2019 Nov 20;2019:7480780.
- Aranda JV, Collinge JM, Zinman R, Watters G. Maturation of caffeine elimination in infancy. Arch Dis Child. 1979 Dec;54(12):946-9. doi: 10.1136/adc.54.12.946.
- Aranda JV, Beharry KD. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and metabolism of caffeine in newborns. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Dec;25(6):101183. doi: 10.1016/j.siny.2020.101183. Epub 2020 Nov 26.
- Zanelli S, Buck M, Fairchild K. Physiologic and pharmacologic considerations for hypothermia therapy in neonates. J Perinatol. 2011 Jun;31(6):377-86. doi: 10.1038/jp.2010.146. Epub 2010 Dec 23.
- Frymoyer A, Van Meurs KP, Drover DR, Klawitter J, Christians U, Chock VY. Theophylline dosing and pharmacokinetics for renal protection in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia. Pediatr Res. 2020 Dec;88(6):871-877. doi: 10.1038/s41390-020-01140-8. Epub 2020 Sep 12.
- Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82. doi: 10.1001/jama.2011.2024.
- Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, Asztalos EV, Costantini L, Davis PG, Dewey D, D'Ilario J, Doyle LW, Grunau RE, Moddemann D, Nelson H, Ohlsson A, Solimano A, Tin W; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Group. Academic Performance, Motor Function, and Behavior 11 Years After Neonatal Caffeine Citrate Therapy for Apnea of Prematurity: An 11-Year Follow-up of the CAP Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2017 Jun 1;171(6):564-572. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0238.
- McPherson C, Neil JJ, Tjoeng TH, Pineda R, Inder TE. A pilot randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm infants. Pediatr Res. 2015 Aug;78(2):198-204. doi: 10.1038/pr.2015.72. Epub 2015 Apr 9.
- Vesoulis ZA, McPherson C, Neil JJ, Mathur AM, Inder TE. Early High-Dose Caffeine Increases Seizure Burden in Extremely Preterm Neonates: A Preliminary Study. J Caffeine Res. 2016 Sep 1;6(3):101-107. doi: 10.1089/jcr.2016.0012.
- Chock VY, Frymoyer A, Yeh CG, Van Meurs KP. Renal Saturation and Acute Kidney Injury in Neonates with Hypoxic Ischemic Encephalopathy Undergoing Therapeutic Hypothermia. J Pediatr. 2018 Sep;200:232-239.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.04.076. Epub 2018 Jun 1.
- Perera V, Gross AS, McLachlan AJ. Caffeine and paraxanthine HPLC assay for CYP1A2 phenotype assessment using saliva and plasma. Biomed Chromatogr. 2010 Oct;24(10):1136-44. doi: 10.1002/bmc.1419.
- Lynch NE, Stevenson NJ, Livingstone V, Mathieson S, Murphy BP, Rennie JM, Boylan GB. The temporal characteristics of seizures in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia. Seizure. 2015 Dec;33:60-5. doi: 10.1016/j.seizure.2015.10.007. Epub 2015 Oct 23.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Insuffisance rénale
- Signes et symptômes respiratoires
- Changements de température corporelle
- Hypoxie, Cerveau
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies urogénitales
- Maladies urogénitales masculines
- Ischémie cérébrale
- Ischémie
- Maladies du cerveau
- Lésion rénale aiguë
- Hypoxie
- Hypothermie
- Hypoxie-ischémie, cerveau
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antagonistes purinergiques
- Agents purinergiques
- Inhibiteurs de la phosphodiestérase
- Antagonistes des récepteurs purinergiques P1
- Stimulants du système nerveux central
- Caféine
- Citrate de caféine
Autres numéros d'identification d'étude
- 260845
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .