PK och säkerhet för koffein hos nyfödda med hypoxisk ischemisk encefalopati som får terapeutisk hypotermi

Neonatal akut njurskada (AKI) är en olycklig komorbiditet hos nyfödda med hypoxisk ischemisk encefalopati (HIE) som är hjärnskada på grund av bristande blodflöde och syretillförsel till en nyfödd vid förlossningen. Neonatal AKI ökar risken för död med 4 gånger. AKI hos nyfödda med HIE är associerat med hjärnskada på hjärn-MRT och sämre neuroutvecklingsresultat efter 2 år. Trots ökningen av dödsfall och sjuklighet i samband med AKI, finns det för närvarande begränsade terapeutiska interventioner.

Koffein är ett lovande läkemedel för njurskydd hos nyfödda med hög risk för AKI. Tre retrospektiva studier på prematura nyfödda identifierade en minskning av AKI hos nyfödda som exponerades för koffein. Teofyllin, som är i samma läkemedelsklass som koffein, har visat sig förbättra urinproduktionen och minska AKI hos nyfödda med HIE. Begränsade centra över hela världen använder teofyllin hos nyfödda med HIE på grund av dess biverkningar. Koffein tolereras väl och används i stor utsträckning på neonatala intensivvårdsavdelningar (NICU) i den prematura befolkningen för att förebygga kronisk lungsjukdom och för apné vid prematuritet (eller omogna andningsmönster). Därför är doseringsriktlinjer väl etablerade för prematura nyfödda och neonatologer är bekväma med att administrera läkemedlet.

Specifikt mål 1: Bestäm farmakokinetiken (hur en organism påverkar ett läkemedel) för koffein hos nyfödda ≥ 35 veckor GA med HIE som får terapeutisk hypotermi.

Specifikt mål 2: Bedöma den preliminära säkerheten och tolerabiliteten för koffein hos nyfödda med HIE som får hypotermi inklusive eventuell påverkan på anfallsbördan.

Specifikt mål 1: Karakterisera akut njurskada (AKI) hos nyfödda med HIE som får terapeutisk hypotermi med koffeinexponering med hjälp av serumkreatinin (SCr), urinproduktion, njur-nära infraröd spektroskopi (NIRS) och urinbiomarkörer.

Allmänt experimentellt tillvägagångssätt:

Totalt 18 nyfödda kommer att skrivas in under cirka 18 månader. Varje nyfödd kommer att få en engångsdos koffein under de första 24 timmarna av livet. De första sex nyfödda kommer att få låg dos (5 mg/kg), de nästa sex nyfödda kommer att få en medeldos (15 mg/kg), och de nästa sex nyfödda kommer att få hög dos eller (25 mg/kg).

Demografiska data (födelsedatum, kön, etnicitet, ras, graviditetsålder) och kliniska data (perinatal födelsehistoria, annan diagnos) kommer att samlas in från den elektroniska journalinmatningen i en säker REDCap-databas skapad unikt för denna studie. Laboratorie- (serumkreatinin) och avbildningsresultat (huvudultraljud och hjärn-MRI) kommer också att registreras.

Blodprover kommer att tas från de nyfödda för att övervaka koffeinnivåerna i blodet. Urinprover kommer att analyseras för biomarkörer som upptäcker njurskador. Data om beslag och mediciner kommer att övervakas noggrant. Blodflödet och syrenivåerna i njuren kommer att övervakas med en icke-invasiv teknik som kallas nära infraröd spektroskopi eller NIRS. Data kommer att samlas in om urinproduktion och blodkreatininnivåer för att avgöra vilka nyfödda som har akut njurskada.

Sammanfattningsvis kommer denna studie att undersöka läkemedelsnivåerna i blodet av koffein hos nyfödda med HIE som får terapeutisk hypotermi. Säkerheten kommer också att övervakas. Utredarna förutser att koffein är en säker och effektiv terapi. Denna studie är ett viktigt första steg för att utveckla koffein som ett njurskyddande läkemedel i denna sårbara grupp av nyfödda.