--- Essai le plus intelligent ---

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Poids corporel > 30 kg
5. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
6. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
7. Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,0 ​​× 109/L)
8. Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
9. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
10. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN

11. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
13. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
14. Tumeur justiciable d'une biopsie
15. Mésothéliome histologiquement prouvé
16. Mésothéliome non traité auparavant
17. Stade I à III selon la 8e édition du système de stadification TNM basé sur la TDM thorax-abdomen et la TEP au fluorodésoxyglucose (FDG). L'évaluation de la tumeur par CT et PET scan doit être effectuée dans les 60 jours précédant la randomisation.
18. Convient à la chirurgie et à la thérapie à modalités combinées de l'avis de l'investigateur

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 8 dernières semaines
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

3. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur (y compris la radiothérapie, la chirurgie et le cyclophosphamide à faible dose) à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
4. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
5. Irradiation thoracique antérieure
6. Maladie grave non maligne (cardiovasculaire, pulmonaire, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie) qui empêcherait une radiothérapie définitive
7. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP.
8. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
11. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des tumeurs malignes non actives qui ne nécessitent pas de traitement, ni dont on prévoit qu'elles nécessiteront un traitement pendant la durée de l'étude, et qui, de l'avis de l'investigateur, ne poseraient pas de risque de toxicité accrue ou de difficulté à suivre le protocole et évaluer les critères d'évaluation de l'étude
12. Antécédents de carcinose leptoméningée
13. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
14. Maladie métastatique à distance (M1), y compris métastase cérébrale ou compression de la moelle épinière
15. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
16. Antécédents d'immunodéficience primaire active
17. Infection active connue de l'hépatite, anticorps du virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg) ou anticorps de base du VHB (anti-HBc) positifs, lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anti-HBc et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Ajustez la formulation si nécessaire et envisagez d'évaluer lors de la sélection les études présentant une hépatotoxicité connue ou d'autres exigences pertinentes.
18. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).

19. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
    4. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la prise en charge des EI liés à la PI
    5. Utilisation chez les patients allergiques aux produits de contraste
    6. Une période temporaire de stéroïdes sera autorisée si elle est cliniquement indiquée et considérée comme essentielle pour la gestion des événements non liés à l'immunothérapie vécus par le patient (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, radiation, nausée, etc.)
20. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
21. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab.
22. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
23. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
24. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
25. Défaut de donner son consentement