--- SMARTEST Versuch ---

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Körpergewicht > 30 kg
5. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
6. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥ 1,0 × 109 /L)
8. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
9. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
10. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein

11. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    Männchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

    Weibchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
13. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
14. Tumor zugänglich für Biopsie
15. Histologisch gesichertes Mesotheliom
16. Zuvor unbehandeltes Mesotheliom
17. Stadium I bis III gemäß der 8. Ausgabe des TNM-Staging-Systems basierend auf CT-Brust-Abdomen- und Fluordeoxyglukose (FDG)-PET-Scan. Die Tumorbeurteilung durch CT- und PET-Scan muss innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden.
18. Nach Meinung des Prüfarztes für Chirurgie und kombinierte Therapie geeignet

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 8 Wochen
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

3. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie (einschließlich Bestrahlung, Operation und niedrig dosiertem Cyclophosphamid) mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   1. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Vorherige Thoraxbestrahlung
6. Schwerwiegende nicht maligne Erkrankung (kardiovaskuläre, pulmonale, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie), die eine endgültige Strahlentherapie ausschließen würde
7. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
11. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht aktiver bösartiger Erkrankung, die keine Behandlung erfordert oder voraussichtlich für die Dauer der Studie behandelt werden muss und nach Meinung des Prüfarztes kein Risiko einer erhöhten Toxizität oder Schwierigkeiten bei der Behandlung darstellen würde Befolgen Sie das Protokoll und bewerten Sie die Endpunkte der Studie
12. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
13. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studienbeginn ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten.
14. Fernmetastasen (M1), einschließlich Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression
15. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
16. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
17. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Core-Antikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist. Passen Sie den Wortlaut nach Bedarf an und erwägen Sie eine Bewertung beim Screening auf Studien mit bekannter Hepatotoxizität oder anderen relevanten Anforderungen.
18. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet (klinische Bewertung, die die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).

19. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
    4. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung von IP-bezogenen UEs
    5. Anwendung bei Patienten mit Kontrastmittelallergien
    6. Eine vorübergehende Anwendung von Steroiden ist zulässig, wenn dies klinisch indiziert ist und als wesentlich für die Behandlung von Ereignissen angesehen wird, die nicht mit der Immuntherapie in Verbindung stehen und bei denen der Patient auftritt (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Bestrahlung, Übelkeit usw.).
20. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
23. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
24. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.
25. Nichterteilung der Einwilligung