--- SMARTEST Trial---

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Tělesná hmotnost >30 kg
5. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
6. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
8. Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
9. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
10. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN

11. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
13. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
14. Nádor podléhající biopsii
15. Histologicky prokázaný mezoteliom
16. Dříve neléčený mezoteliom
17. Stádium I až III podle 8. vydání TNM stagingového systému na základě CT hrudníku-břicha a fluorodeoxyglukózového (FDG) PET skenu. Hodnocení nádoru pomocí CT a PET skenu musí být provedeno do 60 dnů před randomizací.
18. Vhodné pro chirurgii a kombinovanou modalitní terapii podle názoru zkoušejícího

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 8 týdnů
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby (včetně ozařování, chirurgického zákroku a nízké dávky cyklofosfamidu) s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Předchozí ozáření hrudníku
6. Závažné nezhoubné onemocnění (kardiovaskulární, plicní, systémový lupus erythematodes, sklerodermie), které by vylučovalo definitivní radiační terapii
7. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
11. Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou neaktivní malignity, která nevyžaduje léčbu, ani se u níž se nepředpokládá, že bude vyžadovat léčbu po dobu trvání studie, a podle názoru zkoušejícího by nepředstavovala riziko zvýšené toxicity nebo obtíže při léčbě postupujte podle protokolu a vyhodnoťte koncové body studie
12. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
13. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
14. Vzdálené metastatické onemocnění (M1), včetně mozkových metastáz nebo komprese míchy
15. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
16. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
17. Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Podle potřeby upravte znění a zvažte vyhodnocení při screeningu studií se známou hepatotoxicitou nebo jinými relevantními požadavky.
18. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
    4. Použití imunosupresivních léků k léčbě AE souvisejících s IP
    5. Použití u pacientů s alergií na kontrast
    6. Dočasné období podávání steroidů bude povoleno, pokud je to klinicky indikováno a považováno za nezbytné pro zvládnutí příhod, které pacient nezaznamenal (např. chronická obstrukční plicní nemoc, ozařování, nevolnost atd.)
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
24. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
25. Neposkytnutí souhlasu