--- SMARTEST prøveversion---

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
4. Kropsvægt >30 kg
5. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
6. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
7. Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
8. Blodpladeantal ≥75 × 109/L
9. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
10. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN

11. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    Mænd:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinder:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
13. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
14. Tumor modtagelig for biopsi
15. Histologisk bevist mesotheliom
16. Tidligere ubehandlet mesotheliom
17. Trin I til III i henhold til den 8. udgave af TNM-stadiesystemet baseret på CT-thorax-abdomen og fluorodeoxyglucose (FDG) PET-scanning. Tumorvurdering ved CT- og PET-scanning skal udføres inden for 60 dage før randomisering.
18. Velegnet til kirurgi og kombineret modalitetsterapi efter investigators mening

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 8 uger
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

3. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi (inklusive stråling, kirurgi og lavdosis cyclophosphamid) med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
4. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
5. Tidligere thoraxbestråling
6. Alvorlig ikke-malign sygdom (kardiovaskulær, pulmonal, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi), der ville udelukke definitiv strålebehandling
7. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP.
8. Historie om allogen organtransplantation.

9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
11. Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen ikke-aktiv malignitet, som ikke kræver behandling, og som heller ikke forventes at kræve behandling i hele undersøgelsens varighed, og som efter investigators mening ikke ville udgøre en risiko for øget toksicitet eller vanskeligheder med at følge protokollen og vurdere undersøgelsens endepunkter
12. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
13. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart.
14. Fjernmetastatisk sygdom (M1), herunder hjernemetastaser eller rygmarvskompression
15. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
16. Anamnese med aktiv primær immundefekt
17. Kendt aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Juster ordlyden efter behov, og overvej at evaluere ved screening for undersøgelser med kendt hepatotoksicitet eller andre relevante krav.
18. Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).

19. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
    4. Brug af immunsuppressiv medicin til behandling af IP-relaterede AE'er
    5. Bruges til patienter med kontrastallergi
    6. En midlertidig periode med steroider vil være tilladt, hvis det er klinisk indiceret og anses for at være afgørende for håndteringen af ​​ikke-immunterapirelaterede hændelser, som patienten oplever (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, stråling, kvalme osv.)
20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling.
22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
23. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
24. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
25. Manglende samtykke