--- SLIMSTE Proef---

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
4. Lichaamsgewicht >30 kg
5. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
6. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
8. Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L
9. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
10. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn

11. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

    reuen:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

12. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
13. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
14. Tumor vatbaar voor biopsie
15. Histologisch bewezen mesothelioom
16. Niet eerder behandeld mesothelioom
17. Stadium I tot III volgens de 8e editie van het TNM-stadiëringssysteem op basis van CT-thorax-abdomen en fluorodeoxyglucose (FDG) PET-scan. Tumorbeoordeling door middel van CT- en PET-scan moet binnen 60 dagen voorafgaand aan randomisatie worden uitgevoerd.
18. Geschikt voor chirurgie en gecombineerde modaliteitstherapie naar mening van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 8 weken
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

3. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie (inclusief bestraling, chirurgie en lage dosis cyclofosfamide) met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Vorige thoracale bestraling
6. Ernstige niet-kwaadaardige ziekte (cardiovasculaire, pulmonale, systemische lupus erythematosus, sclerodermie) die definitieve bestralingstherapie zou uitsluiten
7. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.
8. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

9. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van niet-actieve maligniteiten waarvoor geen behandeling nodig is, en die naar verwachting ook geen behandeling nodig zullen hebben tijdens de duur van het onderzoek, en die naar de mening van de onderzoeker geen risico op verhoogde toxiciteit of moeilijk te behandelen volg het protocol en beoordeel de eindpunten van het onderzoek
12. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
13. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
14. Metastatische ziekte op afstand (M1), inclusief hersenmetastase of compressie van het ruggenmerg
15. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met 5 minuten tussenruimte)
16. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
17. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV)-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een verleden of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Pas zo nodig de bewoordingen aan en overweeg om tijdens de screening te evalueren voor studies met bekende hepatotoxiciteit of andere relevante vereisten.
18. Bekend als positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen of tuberculosetesten kan omvatten in overeenstemming met de lokale praktijk).

19. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
    4. Gebruik van immunosuppressiva voor het beheer van IP-gerelateerde AE's
    5. Gebruik bij patiënten met contrastallergieën
    6. Een tijdelijke periode van steroïden is toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd en essentieel wordt geacht voor de behandeling van niet-immunotherapiegerelateerde gebeurtenissen die de patiënt ervaart (bijv. chronische obstructieve longziekte, bestraling, misselijkheid, enz.)
20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab combinatietherapie.
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
24. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
25. Het niet geven van toestemming