--- SMARTEST provperiod---

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
4. Kroppsvikt >30 kg
5. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
6. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
7. Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
8. Trombocytantal ≥75 × 109/L
9. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
10. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN

11. Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatininclearance CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

    Män:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinnor:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

12. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
13. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
14. Tumör mottaglig för biopsi
15. Histologiskt bevisat mesoteliom
16. Tidigare obehandlat mesoteliom
17. Steg I till III enligt den 8:e upplagan av TNM-stadiesystemet baserat på CT-bröst-buk och fluorodeoxiglukos (FDG) PET-skanning. Tumörbedömning med CT- och PET-skanning måste utföras inom 60 dagar före randomisering.
18. Lämplig för kirurgi och kombinerad modalitetsterapi enligt utredarens uppfattning

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 8 veckorna
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

3. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi (inklusive strålning, kirurgi och lågdos cyklofosfamid) med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
4. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
5. Tidigare thoraxbestrålning
6. Allvarlig icke-malign sjukdom (kardiovaskulär, pulmonell, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi) som skulle utesluta definitiv strålbehandling
7. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP.
8. Historik om allogen organtransplantation.

9. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
10. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
11. Patienter med en anamnes på andra maligniteter, förutom icke-aktiv malignitet som inte kräver behandling eller som inte förväntas behöva behandling under studiens varaktighet, och som enligt utredaren inte skulle utgöra någon risk för ökad toxicitet eller svårighet att följ protokollet och bedöm studiens slutpunkter
12. Historik av leptomeningeal karcinomatos
13. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
14. Fjärrmetastaserande sjukdom (M1), inklusive hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
15. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
16. Historik med aktiv primär immunbrist
17. Känd aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C virus (HCV) antikropp, hepatit B virus (HBV) ytantigen (HBsAg) eller HBV kärnantikropp (anti-HBc), vid screening. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av anti-HBc och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Justera formuleringen vid behov och överväg att utvärdera vid screening för studier med känd levertoxicitet eller andra relevanta krav.
18. Känt för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan innefatta klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).

19. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
    4. Användning av immunsuppressiva läkemedel för hantering av IP-relaterade biverkningar
    5. Används till patienter med kontrastallergier
    6. En tillfällig period med steroider kommer att tillåtas om det är kliniskt indicerat och anses vara avgörande för hanteringen av icke-immunterapirelaterade händelser som patienten upplever (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom, strålning, illamående, etc.)
20. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
21. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab kombinationsbehandling.
22. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
23. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett tilldelning av behandlingsarm.
24. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
25. Underlåtenhet att ge samtycke