Étude exploratoire sur l'immunothérapie de conversion combinée pour les métastases hépatiques du cancer colorectal initial non résécable de type MSS en fonction du statut génétique

Critère d'intégration:

3.1 Critères d'entrée :

1. Homme ou femme, âge ≥18 ans, ≤75 ans
2. Métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal confirmées par histologie, les métastases hépatiques sont initialement non résécables
3. Mutation du gène RAS ou type sauvage, type sauvage BRAF, type MSS
4. Le statut physique ECOG est de 0 à 1 point
5. L'espérance de vie est d'au moins 12 semaines
6. Numération absolue des neutrophiles (ANC)> 1,5 × 109 / L, hémoglobine>8g/dL et plaquettes>100×109/L (basé sur la valeur normale du centre d'essai clinique)
7. Temps de prothrombine (PT) <1,5 fois la limite supérieure de la normale et temps de thromboplastine normal (APTT) <1,5 fois la limite supérieure de la normale
8. Examen de laboratoire, la créatinine sérique est inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence de la valeur normale (si la créatinine sérique augmente, les urines de 24 heures doivent être recueillies, sauf pour ceux dont la clairance de la créatinine de 24 heures> 50 ml/min )
9. En l'absence de métastases hépatiques, l'ALT ou l'AST est inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence de la valeur normale et la bilirubine totale sérique est inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence de la valeur normale ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT ou AST est inférieur ou égal à 5 ​​fois la limite supérieure de la plage de référence des valeurs normales, et la bilirubine totale sérique est inférieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la plage de référence des valeurs normales
10. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à adopter des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement médicamenteux à l'étude
11. Consentement éclairé signé
12. Selon la définition de RECIST 1.1, l'investigateur détermine que le patient a une maladie mesurable. Les lésions tumorales situées dans la zone de radiothérapie antérieure sont considérées comme mesurables s'il est confirmé qu'elles ont progressé.

Critère d'exclusion:

3.2 Critères d'exclusion :

1. Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire l'utilisation de médicaments pour soulager la maladie, de corticostéroïdes ou d'agents immunosuppresseurs) s'est produite au cours des 2 années précédentes. Les thérapies substitutives (telles que la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) ne sont pas considérées comme des traitements systémiques.
2. Diagnostiqué d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première administration du traitement expérimental. Après consultation du promoteur, l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être autorisée.
3. Anticorps monoclonal anti-tumoral (mAb) reçu dans les 4 semaines avant le premier jour de l'étude, ou les événements indésirables causés par le médicament reçu 4 semaines avant ne se sont pas encore rétablis (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou atteint le niveau de référence).
4. Avoir reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le premier jour de l'étude, ou les effets indésirables causés par les médicaments précédemment reçus ne se sont pas encore rétablis (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou atteint le niveau de référence). Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 ou de perte de cheveux ≤ Grade 2 sont des exceptions à cette norme et peuvent être éligibles pour participer à l'étude. un. Si les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent se remettre complètement de la toxicité et/ou des complications causées par l'intervention avant de commencer le traitement.
5. D'autres tumeurs malignes sont connues pour progresser ou nécessiter un traitement actif. Exclure le carcinome basocellulaire cutané, le carcinome épidermoïde cutané ou le carcinome cervical in situ qui ont reçu un traitement radical.
6. Des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite cancéreuse sont connues. Les sujets qui ont reçu un traitement contre les métastases cérébrales peuvent également participer à cette étude, à condition que leur état soit stable (aucune progression de la maladie confirmée par un examen d'imagerie au moins 4 semaines avant la première administration du traitement d'essai, et tous les symptômes neurologiques sont revenus au niveau initial ), il n'y a aucune preuve que des métastases cérébrales nouvelles ou hypertrophiées se soient produites, et la corticothérapie doit être interrompue au moins 7 jours avant la première dose du traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite cancéreuse, qui doit être exclue, que l'état clinique soit stable ou non. Avoir des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant un traitement aux stéroïdes ou souffrez actuellement d'une pneumonie (non infectieuse).
7. Infections actives nécessitant un traitement systémique.
8. Il est possible de confondre les résultats du test, d'empêcher les sujets de participer à la recherche dans l'ensemble du processus d'antécédents médicaux ou de preuve de maladie, de traitement anormal ou de valeurs de laboratoire, ou le chercheur pense que participer à la recherche n'est pas dans le meilleur des sujets intérêts.
9. On sait qu'il existe des maladies mentales ou liées à l'abus de drogues qui peuvent affecter la conformité aux exigences du test.
10. Pendant la grossesse ou l'allaitement, ou pendant la période d'essai prévue (du début de la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude (applicable au groupe Pembrolizumab), ou jusqu'à 180 jours après la dernière dose de le traitement de l'étude (Applicable au groupe paclitaxel)) sujets féminins conçus, ou sujets masculins dont la conjointe tombe enceinte.
11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
12. Connu pour avoir une hépatite B ou C active. L'hépatite B active est définie comme un résultat positif connu de l'HBsAg et une charge virale du VHB supérieure à 2000 UI/ml (104 copies/ml). L'hépatite C active est définie comme un anticorps anti-hépatite C connu positif et le résultat quantitatif de l'ARN de l'hépatite C connu est supérieur à la limite de détection de la méthode d'analyse. Remarque : les tests d'ARN du VHC (quantitatif) et d'HBsAg seront effectués pendant la période de dépistage ; s'il y a des résultats obtenus dans les 3 mois précédant la période de dépistage, il peut également être utilisé.
13. Les vaccins vivants ont été vaccinés dans les 30 jours précédant la date de début prévue du traitement à l'étude. un. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et leur utilisation est autorisée ; mais les vaccins antigrippaux intranasaux (tels que FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

14. Type de mutation du gène BRAF, MSI-H

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