Поисковое исследование комбинированной конверсионной иммунотерапии при метастазах в печень исходного нерезектабельного колоректального рака типа MSS на основе генетического статуса

Критерии включения:

3.1 Критерии участия:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет, ≤75 лет
2. Метастазы колоректальной аденокарциномы в печень, подтвержденные гистологически, метастазы в печень изначально неоперабельны
3. Мутация гена RAS или дикий тип, дикий тип BRAF, тип MSS
4. Физическое состояние по ECOG от 0 до 1 балла.
5. Ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 12 недель.
6. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)>1,5×109/л, гемоглобин>8 г/дл и тромбоциты>100×109/л (на основе нормального значения центра клинических испытаний)
7. Протромбиновое время (ПВ) <в 1,5 раза выше верхней границы нормы и нормальное тромбопластиновое время (АЧТВ) <в 1,5 раза выше верхней границы нормы
8. Лабораторное исследование: уровень креатинина в сыворотке меньше или равен 1,5 верхней границы референтного диапазона нормального значения (при повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо собрать 24-часовую мочу, за исключением лиц с 24-часовым клиренсом креатинина > 50 мл/мин). )
9. Когда нет метастазов в печень, АЛТ или АСТ в 2,5 раза меньше или меньше верхнего предела референтного диапазона нормальных значений, а общий билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу референтного диапазона нормальных значений; для пациентов с метастазами в печень АЛТ или АСТ меньше или равно 5-кратной верхней границе референтного диапазона нормальных значений, а общий билирубин сыворотки меньше или равен 3-кратному верхнему пределу референтного диапазона нормальных значений
10. Женщины детородного возраста должны быть готовы принять адекватные меры контрацепции во время лечения исследуемым препаратом.
11. Подписанное информированное согласие
12. Согласно определению RECIST 1.1, исследователь определяет наличие у пациента измеримого заболевания. Опухолевые поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, считаются поддающимися измерению, если подтверждено их прогрессирование.

Критерий исключения:

3.2 Критерии исключения:

1. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (т. е. применения обезболивающих препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов), имело место в предыдущие 2 года. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается системным лечением.
2. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого введения экспериментального лечения. После консультации со спонсором может быть одобрено использование физиологических доз кортикостероидов.
3. Противоопухолевые моноклональные антитела (мАт), полученные в течение 4 недель до первого дня исследования, или нежелательные явления, вызванные препаратом, полученным за 4 недели до этого, еще не восстановились (т.е. ≤ степени 1 или достигли исходного уровня).
4. Получали химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до первого дня исследования, или побочные эффекты, вызванные ранее полученными препаратами, еще не восстановились (т.е. ≤ 1 степени или достигли исходного уровня). Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени или выпадением волос ≤ 2 степени являются исключениями из этого стандарта и могут иметь право на участие в исследовании. а. Если субъекты перенесли серьезную операцию, они должны полностью оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала лечения.
5. Известно, что другие злокачественные опухоли прогрессируют или требуют активного лечения. Исключить базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись радикальному лечению.
6. Известно, что существуют активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или раковый менингит. Субъекты, получавшие терапию метастазов в головной мозг, также могут участвовать в этом исследовании при условии, что их состояние стабильно (нет прогрессирования заболевания, подтвержденного визуализирующим обследованием по крайней мере за 4 недели до первого введения пробного лечения, и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню). ), нет никаких доказательств того, что возникли новые или увеличенные метастазы в головной мозг, и стероидную терапию следует прекратить по крайней мере за 7 дней до первой дозы пробного лечения. Это исключение не включает раковый менингит, который следует исключить независимо от того, стабильно ли клиническое состояние. Имеют в анамнезе пневмонию (неинфекционную), требующую лечения стероидами, или в настоящее время страдают пневмонией (неинфекционной).
7. Активные инфекции, требующие системного лечения.
8. Можно спутать результаты теста, помешать субъектам участвовать в исследовании на протяжении всего процесса истории болезни или данных о болезни, ненормальном лечении или лабораторных показателях, или исследователь считает, что участие в исследовании не в лучшем случае для субъектов. интересы.
9. Известно, что существуют психические заболевания или заболевания, связанные со злоупотреблением наркотиками, которые могут повлиять на выполнение требований теста.
10. Во время беременности или кормления грудью или ожидается в течение запланированного периода исследования (от начала визита для скрининга до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (применимо к группе пембролизумаба) или до 180 дней после приема последней дозы препарата исследуемое лечение (применимо к группе паклитаксела)) забеременели субъекты женского пола или субъекты мужского пола, чьи супруги забеременели.
11. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
12. Установлен активный гепатит B или C. Активный гепатит B определяется как известный положительный результат HBsAg и вирусная нагрузка HBV, превышающая 2000 МЕ/мл (104 копии/мл). Активный гепатит С определяется как известный положительный результат на антитела к гепатиту С, а количественный результат известной РНК гепатита С выше предела обнаружения аналитического метода. Примечание. Анализы на РНК ВГС (количественное) и HBsAg будут проводиться в период скрининга; при наличии результатов, полученных в течение 3 месяцев до скринингового периода, его также можно использовать.
13. Живые вакцины были вакцинированы в течение 30 дней до запланированной даты начала исследуемого лечения. а. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа, и их использование разрешено; но интраназальные вакцины против гриппа (такие как FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.

14. Тип мутации гена BRAF, MSI-H

    -