Estudo exploratório sobre imunoterapia de conversão combinada para metástase hepática de câncer colorretal inicial irressecável do tipo MSS com base no status do gene

Critério de inclusão:

3.1 Critérios de entrada:

1. Homem ou mulher, idade ≥18 anos, ≤75 anos
2. Metástases hepáticas de adenocarcinoma colorretal confirmadas por histologia, metástases hepáticas são inicialmente irressecáveis
3. Mutação do gene RAS ou tipo selvagem, BRAF tipo selvagem, tipo MSS
4. O estado físico ECOG é de 0 a 1 pontos
5. A expectativa de vida é de pelo menos 12 semanas
6. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)>1,5 × 109/L, hemoglobina>8g/dL e plaquetas>100×109/L (com base no valor normal do centro de ensaios clínicos)
7. Tempo de protrombina (PT) <1,5 vezes o limite superior do normal e tempo de tromboplastina normal (APTT) <1,5 vezes o limite superior do normal
8. Exame laboratorial, a creatinina sérica é menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior da faixa de referência do valor normal (se a creatinina sérica aumentar, deve-se coletar urina de 24 horas, exceto aquelas com depuração de creatinina de 24 horas > 50ml/min )
9. Quando não há metástase hepática, ALT ou AST é menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior da faixa de referência do valor normal e a bilirrubina total sérica é menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior da faixa de referência do valor normal; para pacientes com metástases hepáticas, ALT ou AST é menor ou igual a 5 vezes o limite superior da faixa de referência de valores normais e a bilirrubina total sérica é menor ou igual a 3 vezes o limite superior da faixa de referência de valores normais
10. As mulheres em idade reprodutiva devem estar dispostas a adotar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com o medicamento do estudo
11. Consentimento informado assinado
12. De acordo com a definição do RECIST 1.1, o investigador determina que o paciente tem uma doença mensurável. As lesões tumorais localizadas na área de radioterapia prévia são consideradas mensuráveis ​​se for confirmado que progrediram.

Critério de exclusão:

3.2 Critérios de exclusão:

1. Uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (ou seja, uso de medicamentos para aliviar a doença, corticosteroides ou agentes imunossupressores) ocorreu nos últimos 2 anos. As terapias de reposição (como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não são consideradas tratamentos sistêmicos.
2. Diagnosticado com imunodeficiência ou recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira administração do tratamento experimental. Após consulta ao patrocinador, o uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado.
3. Anticorpo monoclonal antitumoral (mAb) recebido dentro de 4 semanas antes do primeiro dia do estudo, ou eventos adversos causados ​​pelo medicamento recebido 4 semanas antes ainda não se recuperaram (ou seja, ≤ grau 1 ou atingiram o nível basal).
4. Recebeu quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do primeiro dia do estudo, ou os eventos adversos causados ​​pelos medicamentos recebidos anteriormente ainda não se recuperaram (ou seja, ≤ grau 1 ou atingiram o nível basal). Nota: Indivíduos com ≤ neuropatia de grau 2 ou ≤ perda de cabelo de grau 2 são exceções a este padrão e podem ser elegíveis para participar do estudo. a. Se os indivíduos foram submetidos a uma cirurgia de grande porte, eles devem se recuperar totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas pela intervenção antes de iniciar o tratamento.
5. Sabe-se que outros tumores malignos estão progredindo ou requerem tratamento ativo. Excluir carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ que receberam tratamento radical.
6. Sabe-se da existência de metástase ativa do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite cancerosa. Indivíduos que receberam terapia de metástase cerebral também podem participar deste estudo, desde que sua condição seja estável (sem progressão da doença confirmada por exame de imagem pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental e todos os sintomas neurológicos retornaram ao nível basal ), não há evidência de que metástases cerebrais novas ou aumentadas tenham ocorrido, e a terapia com esteroides deve ser descontinuada pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite cancerosa, que deve ser excluída independentemente de o quadro clínico ser estável. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que requer tratamento com esteroides ou sofre atualmente de pneumonia (não infecciosa).
7. Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico.
8. É possível confundir os resultados dos exames, impedir que os sujeitos participem da pesquisa em todo o processo de histórico médico ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores laboratoriais, ou o pesquisador acredita que participar da pesquisa não está nas melhores condições dos sujeitos interesses.
9. Sabe-se que existem doenças mentais ou de abuso de drogas que podem afetar o cumprimento dos requisitos do teste.
10. Durante a gravidez ou lactação, ou durante o período experimental planejado (desde o início da visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo (aplicável ao grupo Pembrolizumabe), ou até 180 dias após a última dose de o tratamento do estudo (aplicável ao grupo paclitaxel)) concebeu indivíduos do sexo feminino ou indivíduos do sexo masculino cuja esposa engravidou.
11. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2).
12. Sabe-se que tem hepatite B ou C ativa. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg e uma carga viral de HBV superior a 2.000 UI/ml (104 cópias/ml). A hepatite C ativa é definida como um anticorpo de hepatite C conhecido positivo, e o resultado quantitativo do RNA de hepatite C conhecido é superior ao limite de detecção do método analítico. Observação: os testes de HCV RNA (quantitativo) e HBsAg serão realizados durante o período de triagem; se houver resultados obtidos até 3 meses antes do período de triagem, também pode ser usado.
13. Vacinas vivas foram vacinadas dentro de 30 dias antes da data planejada de início do tratamento do estudo. a. Observação: As vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas contra influenza inativadas e podem ser usadas; mas vacinas intranasais contra influenza (como FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

14. Tipo de mutação do gene BRAF, MSI-H

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