Estudio exploratorio sobre inmunoterapia de conversión combinada para la metástasis hepática del cáncer colorrectal irresecable inicial tipo MSS basado en el estado genético

Criterios de inclusión:

3.1 Criterios de entrada:

1. Hombre o mujer, edad ≥18 años, ≤75 años
2. Metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal confirmadas por histología, las metástasis hepáticas son inicialmente irresecables
3. Mutación del gen RAS o tipo salvaje, BRAF tipo salvaje, tipo MSS
4. El estado físico ECOG es de 0 a 1 puntos
5. La esperanza de vida es de al menos 12 semanas.
6. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5×109/L, hemoglobina>8g/dL y plaquetas>100×109/L (basado en el valor normal del centro de ensayos clínicos)
7. Tiempo de protrombina (TP) <1,5 veces el límite superior normal y tiempo de tromboplastina normal (TTPA) <1,5 veces el límite superior normal
8. Examen de laboratorio, la creatinina sérica es menor o igual a 1,5 veces el límite superior del rango de referencia del valor normal (si la creatinina sérica aumenta, se debe recolectar orina de 24 horas, excepto aquellas con depuración de creatinina de 24 horas > 50 ml/min) )
9. Cuando no hay metástasis en el hígado, la ALT o AST es menor o igual a 2,5 veces el límite superior del rango de referencia del valor normal, y la bilirrubina sérica total es menor o igual a 1,5 veces el límite superior del rango de referencia del valor normal; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT o AST es menor o igual a 5 veces el límite superior del rango de referencia de valores normales, y la bilirrubina sérica total es menor o igual a 3 veces el límite superior del rango de referencia de valores normales
10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
11. Consentimiento informado firmado
12. Según la definición de RECIST 1.1, el investigador determina que el paciente tiene una enfermedad medible. Las lesiones tumorales ubicadas en el área de radioterapia previa se consideran medibles si se confirma que han progresado.

Criterio de exclusión:

3.2 Criterios de exclusión:

1. Una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, el uso de medicamentos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores) ocurrió en los 2 años anteriores. Las terapias de reemplazo (como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se consideran tratamientos sistémicos.
2. Diagnosticado con inmunodeficiencia o recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días antes de la primera administración del tratamiento experimental. Previa consulta con el patrocinador, se podrá aprobar el uso de dosis fisiológicas de corticoides.
3. El anticuerpo monoclonal antitumoral (mAb) recibido dentro de las 4 semanas anteriores al primer día del estudio, o los eventos adversos causados ​​por el fármaco recibido 4 semanas antes aún no se han recuperado (es decir, ≤ grado 1 o alcanzan el nivel inicial).
4. Haber recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al primer día del estudio, o los eventos adversos causados ​​por los medicamentos recibidos anteriormente aún no se han recuperado (es decir, ≤ grado 1 o alcanzado el nivel inicial). Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 o pérdida de cabello de grado ≤ 2 son excepciones a este estándar y pueden ser elegibles para participar en el estudio. a. Si los sujetos han sido sometidos a una cirugía mayor, deben recuperarse por completo de la toxicidad y/o complicaciones ocasionadas por la intervención antes de iniciar el tratamiento.
5. Se sabe que otros tumores malignos progresan o requieren tratamiento activo. Excluir carcinoma basocelular de piel, carcinoma epidermoide de piel o carcinoma in situ de cérvix que hayan recibido tratamiento radical.
6. Se sabe que existen metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis cancerosa. Los sujetos que hayan recibido terapia de metástasis cerebral también pueden participar en este estudio, siempre que su condición sea estable (sin progresión de la enfermedad confirmada por examen de imágenes al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento de prueba, y todos los síntomas neurológicos han regresado al nivel inicial). ), no hay evidencia de que hayan ocurrido metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y la terapia con esteroides debe suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe excluirse independientemente de que la condición clínica sea estable. Tiene antecedentes de neumonía (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides o actualmente padece neumonía (no infecciosa).
7. Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico.
8. Es posible confundir los resultados de la prueba, impedir que los sujetos participen en la investigación en todo el proceso de historial médico o evidencia de enfermedad, tratamiento anormal o valores de laboratorio, o el investigador cree que participar en la investigación no es lo mejor para los sujetos. intereses.
9. Se sabe que existen enfermedades mentales o por abuso de drogas que pueden afectar el cumplimiento de los requisitos de la prueba.
10. Durante el embarazo o la lactancia, o se espera que sea durante el período de prueba planificado (desde el comienzo de la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio (aplicable al grupo de pembrolizumab), o hasta 180 días después de la última dosis de el tratamiento del estudio (Aplicable al grupo de paclitaxel)) sujetos femeninos concebidos, o sujetos masculinos cuyo cónyuge queda embarazada.
11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2).
12. Se sabe que tiene hepatitis B o C activa. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido de HBsAg y una carga viral de VHB superior a 2000 UI/ml (104 copias/ml). La hepatitis C activa se define como un anticuerpo de hepatitis C positivo conocido, y el resultado cuantitativo de ARN de hepatitis C conocido es superior al límite de detección del método analítico. Nota: las pruebas de ARN del VHC (cuantitativas) y HBsAg se realizarán durante el período de selección; si hay resultados obtenidos dentro de los 3 meses anteriores al período de selección, también se puede utilizar.
13. Las vacunas vivas se han vacunado dentro de los 30 días anteriores a la fecha de inicio planificada del tratamiento del estudio. a. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y se permite su uso; pero las vacunas intranasales contra la influenza (como FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

14. Tipo de mutación del gen BRAF, MSI-H

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