Une étude clinique de phase I pour évaluer l'innocuité, la tolérance, les caractéristiques pharmacocinétiques et l'efficacité de l'injection de ScTIL (lymphocytes infiltrant des tumeurs génétiquement modifiées) dans le traitement des tumeurs solides malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 et ≤ 75, quel que soit le sexe ;
2. Le score de condition physique du Eastern United States Cancer Collaborative Group (ECOG) est de 0 à 1 ;
3. Survie anticipée > 3 mois ;
4. Tumeur avancée du tube digestif ou de l'appareil urinaire confirmée par histologie ou cytologie ;
5. Patients atteints de tumeurs digestives ou urinaires malignes localement avancées ou métastatiques non résécables qui ont échoué au moins au traitement standard de première ligne ;
6. Selon la norme iRECIST, au moins une lésion tumorale peut être mesurée par CT ou IRM. Les lésions tumorales mesurables sont définies comme le diamètre le plus long ≥ 10 mm et l'épaisseur de numérisation ne dépasse pas 5,0 mm. Pour les lésions ganglionnaires, le diamètre court ≥ 15 mm ;
7. Les lymphocytes T PD-1 positifs dans le sang périphérique représentent ≥ 18 % des lymphocytes T totaux (selon la norme de détection du cytomètre en flux BD accuri C6) ;
8. Accepter volontairement l'utilisation de l'aphérèse des cellules sanguines périphériques pour obtenir des cellules pour la préparation de cellules ScTIL ;

9. Fonctions suffisantes de la moelle osseuse et des organes :

   1. Hématologie : neutrophiles est égal ou supérieur à 1,5×10^9/L, plaquettes est égal ou supérieur à 75×10^9/L, hémoglobine est égal ou supérieur à 90g/L ; le nombre total de lymphocytes est égal ou supérieur à 60 % de la limite inférieure de la plage normale ;
   2. Fonction hépatique : l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sont toutes deux égales ou inférieures à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (en cas de tumeur métastatique intrahépatique, égales ou inférieures à 5 fois la LSN) ; la bilirubine totale (TBIL) est égale ou inférieure à 1,5 fois la LSN ;
   3. Fonction rénale : la créatinine (Cr) est égale ou inférieure à 1,5 fois la LSN, ou la clairance de la créatinine est égale ou supérieure à 60 ;
   4. Fonction de coagulation : le temps de prothrombine partiel activé (APTT) est égal ou inférieur à 1,5 fois la LSN ; le ration internationale normalisée (INR) est égale ou inférieure à 1,5 fois la LSN ;
10. Les patients qualifiés avec fertilité (homme et femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (hormone ou méthode de barrière ou abstinence, etc.) avec leurs partenaires pendant l'essai et au moins 90 jours après le dernier médicament ; Le test de grossesse sanguin ou urinaire dans les 7 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude chez les femmes en âge de procréer (voir l'annexe 8 pour la définition) doit être négatif ;
11. Les sujets de l'étude doivent obtenir un consentement éclairé à cette étude et signer volontairement un consentement éclairé écrit avant le dépistage pour l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Métastase du système nerveux central ou métastase méningée avec symptômes cliniques, ou d'autres preuves montrent que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du patient n'a pas été contrôlée, il n'est donc pas approprié d'être inclus dans l'étude selon le jugement du chercheur ;
2. Les patients qui ont eu au cours des 5 dernières années ou qui ont actuellement d'autres tumeurs malignes, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire guéri, du carcinome in situ du col de l'utérus et du cancer du poumon in situ, avant de signer l'ICF ;
3. Patients ayant reçu un traitement par anticorps monoclonal PD-L1 dans les 12 semaines précédant l'aphérèse (y compris, mais sans s'y limiter, l'atilizumab et le dovalizumab) ;
4. Il y avait une infection active dans la semaine précédant l'aphérèse et un traitement anti-infectieux systémique était actuellement nécessaire ;
5. Souffre actuellement d'une maladie pulmonaire interstitielle ;
6. Avait reçu une immunothérapie et avait un IrAE de grade ≥ 3 ;
7. Patients atteints de maladies auto-immunes actives ou susceptibles de récidiver (telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, etc.); Sauf pour les patients atteints d'une maladie thyroïdienne auto-immune cliniquement stable et d'un diabète de type I bien contrôlé ;
8. L'effet indésirable du traitement anti-tumoral précédent n'a pas récupéré à l'évaluation de grade CTCAE 5.0 ≤ 1 (à l'exception de la toxicité sans risque pour la sécurité jugée par les chercheurs comme la perte de cheveux) ;

9. A reçu un traitement anti-tumoral dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie, la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales, etc., à l'exception des cas suivants :

   1. Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines précédant la récolte ;
   2. Les fluorouraciles oraux et les médicaments ciblés par petites molécules ont été pris 1 semaine avant l'aphérèse.
10. A reçu un glucocorticoïde systémique (prednisone > 10 mg/jour ou une dose équivalente de médicaments similaires) ou un autre traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant l'aphérèse ; Sauf dans les cas suivants : Utilisation intermittente de glucocorticoïdes locaux, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; Utilisation à court terme de glucocorticoïdes pour un traitement préventif (par ex. prévention de l'allergie aux agents de contraste) ;

11. Dans les 4 semaines précédant l'aphérèse :

    1. Avoir reçu d'autres médicaments ou traitements de recherche clinique non répertoriés ;
    2. Avoir subi une chirurgie d'un organe majeur (hors biopsie par ponction) ou un traumatisme important, ou nécessitant une hospitalisation programmée pendant la période d'essai ;
    3. Vaccin vivant atténué utilisé ;
12. Hépatite B : HBsAg (+) ou HBeAg (+) ; Ou anti HBe (+)/anti HBc (+) et la quantité d'ADN de l'hépatite B est supérieure à la limite de détection du centre de recherche ; Hépatite C : anti VHC positif ; Anticorps Treponema pallidum (+);
13. Avoir des antécédents d'immunodéficience, y compris un test d'anticorps anti-VIH positif ;

14. Avoir des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Il existe de graves anomalies du rythme cardiaque ou de la conduction, telles qu'une arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, un blocage auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc. ;
    2. Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires ≥ grade 3 sont survenus dans les 6 mois précédant la réinfusion cellulaire ;
    3. Évaluation de la fonction cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) ≥ classe II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, ou maladie cardiaque structurelle à haut risque jugée par d'autres chercheurs ;
    4. Hypertension cliniquement incontrôlable ;
15. Épanchement de la cavité séreuse au-delà du contrôle clinique jugé inapte à être inscrit par le chercheur ;
16. Dépendance connue à l'alcool ou aux drogues ;
17. Troubles mentaux ou mauvaise observance ;
18. Femmes enceintes ou allaitantes;
19. Le chercheur pense que le sujet a des antécédents d'autres maladies systémiques graves ou n'est pas apte à participer à cette étude clinique pour d'autres raisons.