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Cellules HypoSti.CAR-T ciblées HER2 dans les tumeurs solides avancées HER2 positives

11 décembre 2023 mis à jour par: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Essai clinique de phase I/II sur les cellules HypoSti.CAR-T ciblées HER2 dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides locales avancées ou métastatiques HER2 positives

La thérapie par cellules T modifiées par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) présente encore de multiples difficultés dans les tumeurs solides, telles que l'absence d'antigènes spécifiques de la tumeur, le microenvironnement tumoral immunosuppresseur complexe et l'hétérogénéité tumorale. Dans cette étude, les chercheurs ont développé un nouveau système d'expression CAR stimulé par l'hypoxie (HypoSti.CAR) qui pourrait permettre aux cellules CAR-T de se développer et de survivre efficacement dans un microenvironnement tumoral hypoxique. Après avoir effectué la vérification du modèle animal, les chercheurs mènent cet essai clinique afin d'évaluer l'innocuité, la faisabilité et l'efficacité in vivo des cellules T HypoSti.CAR-HER2 dans les tumeurs solides avancées positives à l'antigène HER2.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Actuellement, la thérapie par cellules T modifiées par le récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) a réalisé une série de réalisations dans les hémopathies malignes, cependant, elle doit encore faire face à de nombreux obstacles dans les tumeurs solides plus volumineuses, telles que l'absence d'antigènes spécifiques de la tumeur, des immunosuppresseurs complexes le microenvironnement tumoral et l'hétérogénéité tumorale, qui peuvent, ensemble, restreindre l'efficacité des cellules CAR-T dans l'élimination des tumeurs solides. Des études antérieures ont montré que le microenvironnement hypoxique intratumoral facilitait le développement et la métastase des cellules tumorales. Pendant ce temps, il était difficile pour les cellules T cytotoxiques, y compris les cellules CAR-T, de survivre et de se développer dans un tel microenvironnement hypoxique.

Dans cette étude, les chercheurs ont développé un nouveau système d'expression CAR stimulé par l'hypoxie (HypoSti.CAR) qui pourrait permettre aux cellules CAR-T de se développer et de survivre efficacement dans un microenvironnement tumoral hypoxique, ce qui a été démontré dans des modèles animaux. Sur la base des données précliniques, les chercheurs poursuivront cet essai clinique afin de tester le potentiel de ce nouveau système ciblant l'antigène HER2 in vivo. Pendant la période d'escalade de dose, au moins 9 patients éligibles seront inscrits et recevront 3 doses de thérapie par cellules T HypoSti.CAR-HER2 (1 × 10^6 cellules/kg, 3 × 10^6 cellules/kg, 1 × 10^7 cellules/kg) selon le principe "3+3". Pendant la période d'extension de dose, 10 à 21 patients supplémentaires seront recrutés pour recevoir la thérapie par cellules T HypoSti.CAR-HER2 à la dose de phase 2 recommandée (RP2D), qui est déterminée par les données de la période d'augmentation de dose, y compris l'apparition de toxicités limitant la dose (DLT), pharmacocinétique/pharmacodynamique, efficacité et autres paramètres, afin d'évaluer plus avant les profils d'innocuité et d'efficacité de la thérapie cellulaire T HypoSti.CAR-HER2.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

30

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Chine, +86100853
        • Recrutement
        • Kaichao Feng
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • 1. Âge de 18 à 75 ans avec une espérance de vie estimée > 3 mois.
  • 2. Les tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées par l'histopathologie n'ont pas répondu au moins au traitement de première ligne ou ont été initialement diagnostiquées des tumeurs solides avancées/métastatiques qui n'ont pas de traitement standard de première ligne recommandé par les directives du NCCN. Pourcentage d'expression de l'antigène HER2 ≥ 30 %.
  • 3. Avoir au moins une lésion cible mesurable.
  • 4. Des échantillons de tumeurs solides frais ou des échantillons d'archives de tumeurs inclus dans la paraffine et fixés au formol dans les 6 mois sont nécessaires ; Les échantillons de tumeurs fraîches sont préférés. Les sujets sont disposés à accepter une rebiopsie tumorale dans le cadre de cette étude.
  • 5. Le traitement précédent doit être terminé pendant plus de 4 semaines avant l'inscription à cette étude, et les sujets ont récupéré une toxicité <= degré 1.
  • 6. Avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2 au moment de l'inscription.
  • 7. Avoir une fonction organique adéquate, qui doit être confirmée dans les 2 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude.
  • 8. Un traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 est autorisé.
  • 9. Capacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé.
  • 10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament.

Critère d'exclusion:

  • 1. Maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées.
  • 2. Métastases cérébrales connues ou système nerveux central (SNC) actif. Les sujets présentant des métastases du SNC qui ont été traités par radiothérapie pendant au moins 3 mois avant l'inscription, ne présentent aucun symptôme du système nerveux central et ne prennent pas de corticostéroïdes, sont éligibles à l'inscription, mais nécessitent un dépistage par IRM cérébrale.
  • 3. Les sujets sont traités avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription.
  • 4. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
  • 5. Antécédents d'allergie ou d'intolérance aux composants du médicament à l'étude.
  • 6. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
  • 7. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de tout grade ou de fonction pulmonaire gravement altérée.
  • 8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (à l'exclusion de la bradycardie sinusale insignifiante et de la tachycardie sinusale) ou maladie psychiatrique/situations sociales et toute autre maladie qui limiterait le respect des exigences de l'étude et compromettent la sécurité du patient.
  • 9. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  • 10. Enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'inscription et un résultat négatif doit être documenté.
  • 11. Cancer antérieur ou concomitant dans les 3 ans précédant le début du traitement SAUF pour le cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, le cancer de la peau autre que le mélanome, les tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahit la lamina propria)].
  • 12. Vaccination dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude.
  • 13. Saignement actif ou tendance hémorragique connue.
  • 14. Sujets présentant des plaies chirurgicales non cicatrisées depuis plus de 30 jours.
  • 15. Participer à d'autres essais ou se retirer dans les 4 semaines.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellules T HypoSti.CAR-HER2
Les participants inscrits recevront un régime de préconditionnement composé de paclitaxel lié à l'albumine, de cyclophosphamide et/ou de fludarabine avant la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2. La fludarabine sera administrée uniquement avant la première perfusion de dose et ne sera pas administrée avant les doses secondaires ou multiples de perfusion de lymphocytes T HypoSti.CAR-HER2.
Médicament: Paclitaxel lié à l'albumine
Administré par voie intraveineuse à la dose de 100-200mg/m2 le jour -5
Biologique: Cellules T HypoSti.CAR-HER2
Augmentation de dose : dose -1 (1×10^6 cellules/kg), dose 1 (3×10^6 cellules/kg), dose 2 (6×10^6 cellules/kg), dose 3 (1×10^ 7 cellules/kg), dose 4 (1,5 x 10^7 cellules/kg). Extension de dose : RP2D
Médicament: Cyclophosphamide
Administré par voie intraveineuse à une dose totale de 15-30mg/kg le jour -3 et le jour-2
Médicament: Fludarabine
Administré par voie intraveineuse à la dose de 30 mg/m2/j au jour -3 et au jour -2 uniquement lors de la première perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jusqu'à 12 mois après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2
Les événements indésirables liés au traitement sont définis comme tout événement médical survenu depuis le début de la chimiothérapie de préconditionnement. Les événements indésirables seront classés par CTCAE V5.0
Jusqu'à 12 mois après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2
Incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à 28 jours après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2
Les toxicités limitant la dose sont définies comme des événements indésirables liés aux lymphocytes T HypoSti.CAR-HER2 au cours des 28 premiers jours qui répondent aux critères suivants : CRS ou CRES de grade 3 ou supérieur, toxicité cutanée/muqueuse de grade 3 ou supérieur et toute autre toxicité de grade 4 .
Jusqu'à 28 jours après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2
Détermination de la dose maximale tolérée (DMT)
Délai: Jusqu'à 28 jours après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2
La dose maximale tolérée est définie comme la dose la plus élevée inférieure ou égale à 2 DLT parmi 6 sujets.
Jusqu'à 28 jours après la perfusion de cellules T HypoSti.CAR-HER2

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Jusqu'à 3 ans
Le taux de réponse objective est défini comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) par RECIST 1.1 ou iRECIST
Jusqu'à 3 ans
Délai de réponse (TTR)
Délai: Jusqu'à 3 ans
Le temps de réponse est défini comme le temps écoulé entre la perfusion de lymphocytes T HypoSti.CAR-HER2 et la première CR ou RP évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.1 ou iRECIST.
Jusqu'à 3 ans
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Jusqu'à 3 ans
La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la réponse objective (OR) et la date de progression tumorale documentée chez les répondeurs.
Jusqu'à 3 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 3 ans
La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre la perfusion de lymphocytes T HypoSti.CAR-HER2 et la progression documentée de la maladie ou le décès.
Jusqu'à 3 ans
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 3 ans
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la perfusion de lymphocytes T HypoSti.CAR-HER2 et la date du décès.
Jusqu'à 3 ans
Numéro et nombre de copies de la cellule T HypoSti.CAR-HER2
Délai: Jusqu'à 3 ans
Le nombre et le nombre de copies de la cellule T HypoSti.CAR-HER2 sont évalués par le nombre dans le sang périphérique et le tissu tumoral.
Jusqu'à 3 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chinese PLA General Hospital

Collaborateurs

Fudan University

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Jianqing Xu, PhD, Fudan University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 octobre 2023

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 décembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 janvier 2023

Première publication (Réel)

12 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

12 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHN-PLAGH-BT-076

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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