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HER2-gerichtete HypoSti.CAR-T-Zellen in HER2-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren

11. Dezember 2023 aktualisiert von: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Klinische Phase-I/II-Studie mit HER2-gerichteten HypoSti.CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit HER2-positiven lokalen fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-modifizierten T (CAR-T)-Zellen weist bei soliden Tumoren immer noch mehrere Schwierigkeiten auf, wie das Fehlen tumorspezifischer Antigene, die komplexe immunsuppressive Tumormikroumgebung und die Tumorheterogenität. In dieser Studie entwickelten die Forscher ein neuartiges Hypoxie-stimuliertes CAR-Expressionssystem (HypoSti.CAR), das es CAR-T-Zellen ermöglichen könnte, sich effektiv auszudehnen und in einer hypoxischen Tumormikroumgebung zu überleben. Nach Abschluss der Tiermodellverifizierung führen die Forscher diese klinische Studie durch, um die In-vivo-Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen in HER2-Antigen-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Derzeit hat die chimäre Antigenrezeptor-modifizierte T (CAR-T)-Zelltherapie eine Reihe von Erfolgen bei hämatologischen Malignomen erzielt, muss sich jedoch bei massiveren soliden Tumoren noch vielen Hindernissen stellen, wie z. B. dem Fehlen tumorspezifischer Antigene und komplexer Immunsuppressiva Tumormikroumgebung und Tumorheterogenität, die zusammengenommen die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei der Eliminierung solider Tumore einschränken können. Frühere Studien ergaben, dass eine intratumorale hypoxische Mikroumgebung die Entwicklung und Metastasierung von Tumorzellen erleichtert. In der Zwischenzeit war es für zytotoxische T-Zellen, einschließlich CAR-T-Zellen, schwierig, in einer solchen hypoxischen Mikroumgebung zu überleben und sich auszudehnen.

In dieser Studie entwickelten die Forscher ein neuartiges Hypoxie-stimuliertes CAR-Expressionssystem (HypoSti.CAR), das es CAR-T-Zellen ermöglichen könnte, sich effektiv auszudehnen und in einer hypoxischen Tumormikroumgebung zu überleben, was in Tiermodellen nachgewiesen wurde. Basierend auf den präklinischen Daten werden die Prüfärzte diese klinische Studie weiter durchführen, um das Potenzial dieses neuartigen Systems zu testen, das auf das HER2-Antigen in vivo abzielt. In der Phase der Dosiseskalation werden mindestens 9 geeignete Patienten aufgenommen und erhalten 3 Dosen der HypoSti.CAR-HER2-T-Zelltherapie (1 × 10^6 Zellen/kg, 3 × 10^6 Zellen/kg, 1 × 10^7 Zellen/kg) nach dem "3+3"-Prinzip. In der Phase der Dosiserweiterung werden weitere 10 bis 21 Patienten aufgenommen, um eine HypoSti.CAR-HER2-T-Zelltherapie mit einer Dosis der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) zu erhalten, die anhand von Daten aus der Dosiseskalationsphase bestimmt wird, einschließlich des Auftretens dosislimitierender Toxizitäten (DLT), Pharmakokinetik/Pharmakodynamik, Wirksamkeit und andere Parameter, um die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der HypoSti.CAR-HER2-T-Zelltherapie weiter zu bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

30

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, +86100853
        • Rekrutierung
        • Kaichao Feng
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 1. Alter von 18 bis 75 Jahren mit einer geschätzten Lebenserwartung von >3 Monaten.
  • 2. Histopathologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, bei denen mindestens eine Erstlinienbehandlung fehlgeschlagen ist, oder initial diagnostizierte fortgeschrittene/metastasierte solide Tumoren, für die keine NCCN-Richtlinie eine Standard-Erstlinientherapie empfohlen hat. Prozentsatz der HER2-Antigenexpression ≥ 30 %.
  • 3. Mindestens eine messbare Zielläsion haben.
  • 4. Frische feste Tumorproben oder in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorarchivproben innerhalb von 6 Monaten sind erforderlich; Frische Tumorproben werden bevorzugt. Die Probanden sind bereit, im Verlauf dieser Studie eine erneute Tumorbiopsie zu akzeptieren.
  • 5. Die vorherige Behandlung muss mehr als 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen sein, und die Probanden müssen sich bis zu einer Toxizität von <= Grad 1 erholt haben.
  • 6. Zum Zeitpunkt der Einschreibung einen Leistungsstatus (ECOG) der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 2 haben.
  • 7. Eine ausreichende Organfunktion haben, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente bestätigt werden sollte.
  • 8. Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern ist erlaubt.
  • 9. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
  • 10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

  • 1. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankungen.
  • 2. Bekannte Hirnmetastasen oder aktives Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit ZNS-Metastasen, die mindestens 3 Monate vor der Einschreibung mit Strahlentherapie behandelt wurden, keine zentralnervösen Symptome haben und keine Kortikosteroide erhalten, sind für die Einschreibung geeignet, benötigen jedoch eine MRT-Untersuchung des Gehirns.
  • 3. Die Probanden werden innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt.
  • 4. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese.
  • 5. Vorgeschichte von Allergien oder Unverträglichkeiten gegenüber Studienarzneimittelkomponenten.
  • 6. Drogenmissbrauch, medizinische, psychische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
  • 7. Geschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeden Grades oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion.
  • 8. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich anhaltender oder aktiver systemischer Infektion, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (ausgenommen unbedeutende Sinusbradykardie und Sinustachykardie) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen und andere Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden und die Sicherheit des Patienten gefährden.
  • 9. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS).
  • 10. Schwanger oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis dokumentiert werden.
  • 11. Früherer oder gleichzeitiger Krebs innerhalb von 3 Jahren vor Behandlungsbeginn AUSSER für kurativ behandelten Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichen Blasentumoren [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ) und T1 (Tumor dringt in die Lamina propria ein)].
  • 12. Impfung innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschreibung.
  • 13. Aktive Blutung oder bekannte hämorrhagische Tendenz.
  • 14. Probanden mit nicht geheilten Operationswunden für mehr als 30 Tage.
  • 15. Teilnahme an anderen Studien oder Rücktritt innerhalb von 4 Wochen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: HypoSti.CAR-HER2 T-Zellen
Eingeschriebene Teilnehmer erhalten vor der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen ein Vorkonditionierungsschema bestehend aus albumingebundenem Paclitaxel, Cyclophosphamid und/oder Fludarabin. Fludarabin wird nur vor der ersten Infusionsdosis verabreicht und nicht vor der zweiten oder mehreren Dosen der HypoSti.CAR-HER2-T-Zell-Infusion.
Arzneimittel: Albumingebundenes Paclitaxel
Intravenös verabreicht in einer Dosis von 100-200 mg/m2 am Tag -5
Biologisch: HypoSti.CAR-HER2 T-Zellen
Dosiserhöhung: Dosis -1 (1×10^6 Zellen/kg), Dosis 1 (3×10^6 Zellen/kg), Dosis 2 (6×10^6 Zellen/kg), Dosis 3 (1×10^). 7 Zellen/kg), Dosis 4 (1,5×10^7 Zellen/kg). Dosiserweiterung: RP2D
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Wird intravenös in einer Gesamtdosis von 15–30 mg/kg am Tag –3 und Tag –2 verabreicht
Arzneimittel: Fludarabin
Wird intravenös in einer Dosis von 30 mg/m2/Tag am Tag -3 und Tag -2 nur bei der ersten Infusion von HypoSti.CAR-HER2 T-Zellen verabreicht

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse sind definiert als alle medizinischen Ereignisse seit Beginn der präkonditionierenden Chemotherapie. Unerwünschte Ereignisse werden von CTCAE V5.0 eingestuft
Bis zu 12 Monate nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen
Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: Bis zu 28 Tage nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen
Dosislimitierende Toxizitäten sind definiert als Nebenwirkungen im Zusammenhang mit HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen innerhalb der ersten 28 Tage, die die folgenden Kriterien erfüllen: CRS oder CRES Grad 3 oder höher, Haut-/Mukosatoxizität Grad 3 oder höher und alle anderen Toxizitäten Grad 4 .
Bis zu 28 Tage nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen
Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD)
Zeitfenster: Bis zu 28 Tage nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen
Die maximal tolerierte Dosis ist definiert als die höchste Dosis, die kleiner oder gleich 2 DLT bei 6 Probanden ist.
Bis zu 28 Tage nach der Infusion von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Die objektive Ansprechrate wird von RECIST 1.1 oder iRECIST als vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) definiert
Bis zu 3 Jahre
Reaktionszeit (TTR)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Die Zeit bis zum Ansprechen ist definiert als die Zeit von der HypoSti.CAR-HER2-T-Zell-Infusion bis zur ersten Bewertung der CR oder PR durch Prüfärzte gemäß RECIST 1.1 oder iRECIST.
Bis zu 3 Jahre
Reaktionsdauer (DOR)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Die Dauer des Ansprechens ist definiert als die Zeit vom objektiven Ansprechen (OR) bis zum dokumentierten Datum der Tumorprogression bei den Respondern.
Bis zu 3 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der HypoSti.CAR-HER2-T-Zell-Infusion bis zum dokumentierten Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod.
Bis zu 3 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit von der HypoSti.CAR-HER2-T-Zell-Infusion bis zum Todesdatum.
Bis zu 3 Jahre
Anzahl und Kopienzahl der HypoSti.CAR-HER2-T-Zelle
Zeitfenster: Bis zu 3 Jahre
Anzahl und Kopienzahl von HypoSti.CAR-HER2-T-Zellen werden anhand der Anzahl im peripheren Blut und im Tumorgewebe bestimmt.
Bis zu 3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Mitarbeiter

Fudan University

Ermittler

  • Studienleiter: Jianqing Xu, PhD, Fudan University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Oktober 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Dezember 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Januar 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

12. Januar 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

12. Dezember 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2023

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CHN-PLAGH-BT-076

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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