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Efficacité des anticorps anti-CD20 associés aux anti-CD38 dans le syndrome néphrotique multidrogue-dépendant et résistant chez l'enfant

27 octobre 2023 mis à jour par: Gian Marco Ghiggeri MD, PhD, Istituto Giannina Gaslini

Efficacité des anticorps monoclonaux chimériques anti-CD20 (Rituximab biosimilaire) associés à l'anti-CD38 monoclonal (Daratumumab) dans le traitement du syndrome néphrotique multidrogue-dépendant et résistant (MDNS, MRNS) chez l'enfant

Le syndrome néphrotique est considéré comme une maladie causée par une interaction de stimuli immunologiques avec l'immunité adaptative (CD80/CD40) comme déclencheur et Treg au milieu entre les molécules co-stimulatrices et les effecteurs. L'effet positif des médicaments bloquant la maturation du CD20 dans le SDNS suggère un rôle principal de ces cellules dans la régulation du système. Le syndrome néphrotique multidrogue-dépendant et multirésistant ainsi que les patients en récidive FSGS post-greffe peuvent être considérés comme des patients difficiles à traiter et l'association de deux médicaments, l'un ciblant CD20 et l'autre ciblant les plasmocytes, peut être utilisée afin de bloquer la cascade stimulatrice sur plusieurs sites.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le syndrome néphrotique est considéré comme une maladie causée par une interaction de stimuli immunologiques avec l'immunité adaptative (CD80/CD40) comme déclencheur et Treg au milieu entre les molécules co-stimulatrices et les effecteurs. L'effet positif des médicaments bloquant la maturation du CD20 dans le SDNS suggère un rôle principal de ces cellules dans la régulation du système. Une explication possible de la résolution de la protéinurie par l'anti-CD 20 chez la plupart des patients atteints de SDNS/MDNS, mais pas tous, est que certaines cellules CD20 peuvent échapper à l'inhibition et mûrir dans certains cas en plasmocytes. Sur cette base, il semble raisonnable d'envisager l'association de deux médicaments, l'un ciblant CD20 et l'autre ciblant les plasmocytes afin de bloquer la cascade stimulatrice en plusieurs sites. Il existe des preuves récentes positives de l'association de 2 anticorps monoclonaux qui bloquent la maturation du CD20 à différentes étapes. Une étude a utilisé l'anticorps humanisé anti-CD20 obinutuzumab (dose unique 1 000 mg 1,73 m2) en association avec l'anticorps monoclonal anti-CD38 (plasmacells) daratumumab (1 000 mg 1,73 m2)18 chez des patients qui ont rechuté après des traitements conventionnels avec prednisone, rituximab et CNI et développé une dépendance à l'association de plus de 2 médicaments (MDNS). Une cohorte de 14 patients traités avec l'association ci-dessus a été incluse dans une analyse rétrospective : tous ont suspendu les médicaments oraux, 5 sur 14 ont présenté une récidive de protéinurie après environ 10 mois, 9 sur 14 étaient en rémission stable après 20 mois. Par conséquent, l'utilisation de 2 anticorps monoclonaux à faibles doses est potentiellement intéressante compte tenu des résultats positifs et compte tenu également de la sécurité du traitement. Bien qu'il ne soit pas possible de discerner les effets distincts de l'obinutuzumab et du daratumumab lorsqu'ils sont administrés ensemble, les résultats positifs préliminaires de leur association peuvent ouvrir de nouvelles voies dans le traitement du syndrome néphrotique et justifient la nécessité de nouvelles études chez les patients nécessitant plus d'un médicament pour maintenir la rémission. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le rituximab à la place de l'obinutuzumab (non disponible en Italie pour une utilisation dans le syndrome néphrotique) avec le daratumumab pourrait produire les mêmes effets positifs dans le MDNS et le MRNS.

Le Dual 1 est un essai clinique avant-après testant la supériorité du rituximab et du daratumumab dans le maintien de la rémission de la maladie sans médicament chez les patients atteints d'un syndrome néphrotique multidrogue dépendant.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

20

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
      • Genova, Italie, 16148
        • Recrutement
        • IRCCS G. Gaslini
        • Contact:
          • GianMarco Ghiggeri, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 ans à 24 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Âge entre 3 et 24 ans
  • Syndrome néphrotique multidrogue dépendant ou résistant depuis au moins six mois avant l'inscription. Le besoin d'au moins 2 des médicaments oraux listés ci-dessous définit la multidépendance : prednisone à toutes les doses, MMF 1200 mg m2 et CNI 0,1 mg jour administrés en deux prises. La dépendance est définie par deux rechutes consécutives au cours des bithérapies ou dans les 14 jours suivant l'arrêt d'une des trois composantes de l'approche thérapeutique. La résistance est définie comme l'absence d'effet antiprotéinurique d'une bithérapie à base de stéroïde plus CNI ou de mofétilmycophénolate (MMF). La résistance aux stéroïdes est définie par l'incapacité à obtenir une rémission complète après 6 semaines avec la prednisone 60 mg/m2.
  • Récidive post-greffe de FSGS.
  • Capacité à donner son consentement et son assentiment : le consentement éclairé écrit des parents/tuteurs et l'assentiment de l'enfant donné avant toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux du sujet, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

  • Positivité aux tests d'auto-immunité (ANA, nDNA, ANCA)
  • Réduction des niveaux de C3.
  • DFGe<60/ml/min/1,73 m2 évalué selon la formule révisée de Schwartz pour les patients entre 2 et 17 ans et avec l'équation CKD-EPI Créatinine 2009 pour les patients âgés de 18 ans.
  • Grossesse
  • Néoplasme
  • Infections : infection antérieure ou actuelle par le VHB (avec positivité de l'HBeAb) ou par le VHC
  • Nombre de lymphocytes B CD20 <2,5 %
  • Traitement par Rituximab ou cyclophosphamide au cours des 6 derniers mois

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: bras unique
Médicament: Rituximab biosimilaire ABP 798
Rituximab IV : la dose est standard pour le syndrome néphrotique pédiatrique ; pour un dosage compris entre 100 et 250 mg, le rituximab sera dilué dans 100 ml de sérum physiologique et administré à raison de 2 ml/h pendant les 30 premières minutes ; 3 ml/h pour les secondes 30' ; 6 ml/h pour la troisième 30' ; 15 ml/h jusqu'à la fin. Pour un dosage compris entre 260 et 500 mg, le rituximab sera dilué dans 250 ml de sérum physiologique et administré à raison de 6 ml/h pendant les 30 premières minutes ; 9 ml/h pour la seconde 30' ; 18 ml/h pour la troisième 30' ; 36 ml/h jusqu'à la fin. Pour un dosage compris entre 510 et 1000 mg, le rituximab sera dilué dans 500 ml de sérum physiologique et administré à raison de 9 ml/h pendant les 30 premières minutes ; ensuite, le débit de perfusion peut être doublé toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 72 ml/h.
Médicament: Daratumumab
Des flacons de daratumumab 20 mg 1 ml seront prélevés pour atteindre la dose souhaitée de 16 mg/Kg, la dose est standard recommandée pour traiter le myélome ; dilué dans 1000 ml de solution saline normale et perfusé à la vitesse constante de 50 ml/h. Celle-ci sera réduite en cas de réactions allergiques cutanées

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité - nombre d'événements indésirables liés au traitement
Délai: 12 mois
Primaire : pour tester si l'association de rituximab et de daratumumab est sûre et peut atteindre et maintenir une rémission de la maladie sans médicament chez les patients atteints d'un syndrome néphrotique multidrogue-dépendant dans les 12 mois. Les enquêteurs prendront en compte le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par CTCAE v4.0 Ce résultat ne sera pas comparé mais seulement étudié après l'intervention.
12 mois
Efficacité - nombre de mois en rémission
Délai: 12 mois
Tester si la combinaison de rituximab et de daratumumab peut atteindre et maintenir une rémission de la maladie sans médicament chez les patients atteints d'un syndrome néphrotique multi-drogue-dépendant dans les 12 mois -albuminurie avant la perfusion, lorsque les patients étaient entretenus par l'association MMF et CNI (c'est-à-dire le médicament recommandé par les Clinical Practice Guidelines-KDIGO comme référence du traitement).
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Prédiction
Délai: 12 mois
Pour analyser les sous-ensembles de lymphocytes B et T avant et après le traitement par Rituximab/Daratumumab
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Istituto Giannina Gaslini

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gianmarco Ghiggeri, MD, IRCCS G. Gaslini

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 mars 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 mars 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mars 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 décembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2023

Première publication (Réel)

30 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 octobre 2023

Dernière vérification

1 octobre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DUAL1

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

L'étude achevée sera résumée dans un rapport final qui présente de manière précise et complète les objectifs de l'étude, les méthodes, les résultats, les limites de l'étude et l'interprétation des résultats.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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