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Efficacia dell'anticorpo anti-CD20 associato all'anti-CD38 nell'infanzia Sindrome nefrosica multidipendente e resistente

27 ottobre 2023 aggiornato da: Gian Marco Ghiggeri MD, PhD, Istituto Giannina Gaslini

Efficacia degli anticorpi monoclonali chimerici anti-CD20 (rituximab biosimilare) associati all'anticorpo monoclonale anti-CD38 (Daratumumab) nel trattamento della sindrome nefrosica multifarmacodipendente e resistente (MDNS, MRNS) dell'infanzia

La sindrome nefrosica è considerata una malattia causata da un'interazione di stimoli immunologici con l'immunità adattativa (CD80/CD40) come trigger e Treg a metà tra molecole co-stimolatorie ed effettori. L'effetto positivo dei farmaci che bloccano la maturazione del CD20 nella SDNS suggerisce un ruolo principale di queste cellule nella regolazione del sistema. La sindrome nefrosica multifarmacodipendente e multiresistente così come i pazienti con recidiva di FSGS post trapianto possono essere considerati pazienti difficili da trattare e l'associazione di due farmaci, uno mirato al CD20 e uno mirato alle plasmacellule può essere utilizzato per bloccare la cascata stimolatoria in più siti.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La sindrome nefrosica è considerata una malattia causata da un'interazione di stimoli immunologici con l'immunità adattativa (CD80/CD40) come trigger e Treg a metà tra molecole co-stimolatorie ed effettori. L'effetto positivo dei farmaci che bloccano la maturazione del CD20 nella SDNS suggerisce un ruolo principale di queste cellule nella regolazione del sistema. Una possibile spiegazione della risoluzione della proteinuria da parte dell'anti-CD 20 nella maggior parte dei pazienti con SDNS/MDNS, ma non in tutti, è che alcune cellule CD20 possono sfuggire all'inibizione e in alcuni casi maturare in plasmacellule. Su questa base, sembra ragionevole considerare l'associazione di due farmaci, uno mirato al CD20 e uno mirato alle plasmacellule per bloccare la cascata stimolatoria in più siti. Ci sono recenti evidenze positive dall'associazione di 2 anticorpi monoclonali che bloccano la maturazione del CD20 in diversi stadi. Uno studio ha utilizzato l'anticorpo umanizzato anti-CD20 obinutuzumab (dose singola 1.000 mg 1,73 m2) in combinazione con l'anticorpo monoclonale anti-CD38 (plasmacellule) daratumumab (1.000 mg 1,73 m2)18 in pazienti con recidiva dopo trattamenti convenzionali con prednisone, rituximab e CNI e sviluppato dipendenza dalla combinazione di più di 2 farmaci (MDNS). In un'analisi retrospettiva è stata inclusa una coorte di 14 pazienti trattati con la suddetta associazione: tutti sospesi con farmaci orali, 5 su 14 presentavano recidiva di proteinuria dopo circa 10 mesi, 9 su 14 erano in remissione stabile dopo 20 mesi. Pertanto, l'uso di 2 anticorpi monoclonali a basse dosi è potenzialmente prezioso considerando i risultati positivi e tenendo conto anche della sicurezza del trattamento. Sebbene non sia possibile discernere gli effetti separati di obinutuzumab e daratumumab quando somministrati insieme, i risultati positivi preliminari della loro combinazione possono aprire nuove strade nel trattamento della sindrome nefrosica e supportano la necessità di nuovi studi in quei pazienti che richiedono più di un farmaco per mantenere la remissione. I ricercatori ipotizzano che rituximab al posto di obinutuzumab (non disponibile in Italia per l'uso nella sindrome nefrosica) con daratumumab potrebbe produrre gli stessi effetti positivi in ​​MDNS e MRNS.

Il Dual 1 è uno studio clinico prima-dopo che testa la superiorità di rituximab più daratumumab nel mantenimento della remissione della malattia senza farmaci nei pazienti con sindrome nefrosica multi-dipendente.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

20

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Italia
      • Genova, Italia, 16148
        • Reclutamento
        • IRCCS G. Gaslini
        • Contatto:
          • GianMarco Ghiggeri, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 3 anni a 24 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età compresa tra 3 e 24 anni
  • Sindrome nefrosica multidipendente o resistente per almeno sei mesi prima dell'arruolamento. La necessità di almeno 2 dei farmaci orali elencati di seguito definisce la multidipendenza: prednisone a qualsiasi dosaggio, MMF 1200 mg m2 e CNI 0,1 mg al giorno somministrati in due dosi. La dipendenza è definita da due ricadute consecutive durante doppie terapie o entro 14 giorni dalla cessazione di una delle tre componenti dell'approccio terapeutico. La resistenza è definita come la mancanza di effetto antiproteinurico di una doppia terapia a base di steroidi più CNI o mofetilmicofenolato (MMF). La resistenza agli steroidi è definita dal mancato raggiungimento della remissione completa dopo 6 settimane con prednisone 60 mg/m2.
  • Recidiva post trapianto di FSGS.
  • Capacità di fornire il consenso e l'assenso: il consenso informato scritto dei genitori/tutori e il consenso del bambino dato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle normali cure mediche del soggetto, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per le sue future cure mediche.

Criteri di esclusione:

  • Positività ai test di autoimmunità (ANA, nDNA, ANCA)
  • Riduzione dei livelli di C3.
  • eGFR<60/ml/min/1,73 m2 valutato secondo la Bedside Schwartz Formula riveduta per i pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni e con CKD-EPI Creatinine 2009 Equation per i pazienti di 18 anni.
  • Gravidanza
  • Neoplasia
  • Infezioni: pregressa o effettiva infezione da HBV (con positività HBeAb) o HCV
  • Conta dei linfociti B CD20 <2,5%
  • Trattamento con Rituximab o ciclofosfamide negli ultimi 6 mesi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: braccio singolo
Droga: Rituximab biosimilare ABP 798
Rituximab IV: la dose è standard per la sindrome nefrosica pediatrica; per dosaggi compresi tra 100 e 250 mg rituximab sarà diluito in 100 ml di soluzione fisiologica e somministrato a 2 ml/h per i primi 30'; 3 ml/h per i secondi 30'; 6 ml/h per i terzi 30'; 15 ml/h fino alla fine. Per dosaggi compresi tra 260 e 500 mg rituximab sarà diluito in 250 ml di soluzione fisiologica e somministrato a 6 ml/h per i primi 30'; 9 ml/h per i secondi 30'; 18 ml/h per i terzi 30'; 36 ml/h fino alla fine. Per dosaggi compresi tra 510 e 1000 mg rituximab sarà diluito in 500 ml di soluzione fisiologica e somministrato a 9 ml/h per i primi 30'; successivamente la velocità di infusione può essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 72 ml/h.
Droga: Daratumumab
Daratumumab flaconcini da 20 mg 1 ml saranno raccolti per raggiungere la dose desiderata di 16 mg/Kg, la dose è raccomandata standard per il trattamento del mieloma; diluito in 1000 ml di normale soluzione fisiologica ed infuso alla velocità costante di 50 ml/h. Questo sarà ridotto in caso di reazioni allergiche cutanee

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza: numero di eventi avversi correlati al trattamento
Lasso di tempo: 12 mesi
Primario: verificare se la combinazione di rituximab e daratumumab è sicura e può raggiungere e mantenere la remissione della malattia senza farmaci nei pazienti con sindrome nefrosica multidipendente entro 12 mesi. Gli investigatori prenderanno in considerazione il numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato da CTCAE v4.0 Questo risultato non sarà confrontato ma solo studiato dopo l'intervento.
12 mesi
Efficacia: numero di mesi in remissione
Lasso di tempo: 12 mesi
Per verificare se la combinazione di rituximab e daratumumab può raggiungere e mantenere la remissione della malattia senza farmaci in pazienti con sindrome nefrosica multidipendente entro 12 mesi Gli investigatori confronteranno l'esito della log-albuminuria dopo l'infusione dei due farmaci con il log -albuminuria prima dell'infusione, quando i pazienti erano mantenuti dall'associazione di MMF e CNI (cioè il farmaco raccomandato dalle Clinical Practice Guidelines-KDIGO come benchmark del trattamento).
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Predizione
Lasso di tempo: 12 mesi
Analizzare sottoinsiemi di linfociti a cellule B e T prima e dopo la terapia con Rituximab/Daratumumab
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Istituto Giannina Gaslini

Investigatori

  • Investigatore principale: Gianmarco Ghiggeri, MD, IRCCS G. Gaslini

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 marzo 2023

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2024

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

16 dicembre 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 gennaio 2023

Primo Inserito (Effettivo)

30 gennaio 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 ottobre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 ottobre 2023

Ultimo verificato

1 ottobre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • DUAL1

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Lo studio completato sarà riassunto in un rapporto finale che presenta accuratamente e completamente gli obiettivi dello studio, i metodi, i risultati, i limiti dello studio e l'interpretazione dei risultati.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

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