Eficacia de los anticuerpos anti-CD20 asociados a anti-CD38 en el síndrome nefrótico multidrogodependiente y resistente infantil
Eficacia de los anticuerpos monoclonales quiméricos anti-CD20 (biosimilar de rituximab) asociados con el anti-CD38 monoclonal (daratumumab) en el tratamiento del síndrome nefrótico infantil multidrogodependiente y resistente (MDNS, MRNS)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El síndrome nefrótico se considera una enfermedad causada por una interacción de estímulos inmunológicos con inmunidad adaptativa (CD80/CD40) como disparador y Treg en el medio entre moléculas coestimuladoras y efectoras. El efecto positivo de los fármacos que bloquean la maduración de CD20 en SDNS sugiere un papel principal de estas células en la regulación del sistema. Una posible explicación de la resolución de la proteinuria por anti-CD 20 en la mayoría pero no en todos los pacientes con SDNS/MDNS es que algunas células CD20 pueden escapar a la inhibición y madurar en algunos casos a células plasmáticas. Sobre esta base, parece razonable considerar la asociación de dos fármacos, uno dirigido a CD20 y otro dirigido a células plasmáticas para bloquear la cascada estimulatoria en más sitios. Hay evidencias positivas recientes de la asociación de 2 anticuerpos monoclonales que bloquean la maduración de CD20 en diferentes pasos. Un estudio utilizó el anticuerpo humanizado anti-CD20 obinutuzumab (dosis única de 1000 mg 1,73 m2) en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-CD38 (células plasmáticas) daratumumab (1000 mg 1,73 m2)18 en pacientes que recayeron después de tratamientos convencionales con prednisona, rituximab y CNI y dependencia desarrollada a la combinación de más de 2 fármacos (MDNS). Se incluyó una cohorte de 14 pacientes tratados con la asociación anterior en un análisis retrospectivo: todos suspendieron los medicamentos orales, 5 de 14 presentaron recurrencia de proteinuria después de aproximadamente 10 meses, 9 de 14 estaban en remisión estable después de 20 meses. Por lo tanto, el uso de 2 anticuerpos monoclonales en dosis bajas es potencialmente valioso considerando los resultados positivos y también teniendo en cuenta la seguridad del tratamiento. Si bien no es posible discernir los efectos separados de obinutuzumab y daratumumab cuando se administran juntos, los resultados positivos preliminares de su combinación pueden abrir nuevos caminos en el tratamiento del síndrome nefrótico y respaldan la necesidad de nuevos estudios en aquellos pacientes que requieren más de una medicamento para mantener la remisión. Los investigadores plantean la hipótesis de que rituximab en lugar de obinutuzumab (no disponible en Italia para su uso en el síndrome nefrótico) con daratumumab podría producir los mismos efectos positivos en MDNS y MRNS.
El Dual 1 es un ensayo clínico de antes y después que prueba la superioridad de rituximab más daratumumab para mantener la remisión de la enfermedad libre de fármacos en pacientes con síndrome nefrótico dependiente de múltiples fármacos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Gianmarco Ghiggeri, MD
- Número de teléfono: +39010-56363523
- Correo electrónico: gmarcoghiggeri@gaslini.org
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Andrea Angeletti, MD, PhD
- Número de teléfono: +39010-56363523
- Correo electrónico: andreaangeletti@gaslini.org
Ubicaciones de estudio
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Genova, Italia, 16148
- Reclutamiento
- IRCCS G. Gaslini
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Contacto:
- GianMarco Ghiggeri, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 3 y 24 años
- Síndrome nefrótico multidrogodependiente o resistente durante al menos seis meses antes de la inscripción. La necesidad de al menos 2 de los fármacos orales enumerados a continuación define la multidrogodependencia: prednisona en cualquier dosis, MMF 1200 mg m2 y CNI 0,1 mg día administrados en dos tomas. La dependencia se define por dos recaídas consecutivas durante las terapias dobles o dentro de los 14 días posteriores al cese de uno de los tres componentes del enfoque terapéutico. La resistencia se define como la falta de efecto antiproteinúrico de una doble terapia a base de esteroide más CNI o mofetilmicofenolato (MMF).
- Recurrencia postrasplante de GEFS.
- Capacidad para dar consentimiento y asentimiento: el consentimiento informado por escrito de los padres/tutores, y el asentimiento del niño dado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal del sujeto, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.
Criterio de exclusión:
- Positividad a pruebas de autoinmunidad (ANA, nDNA, ANCA)
- Reducción de los niveles de C3.
- FGe<60/ml/min/1,73 m2 valorado según Bedside Schwartz Formula revisada para pacientes entre 2 y 17 años y con CKD-EPI Creatinine 2009 Equation para pacientes de 18 años.
- El embarazo
- Neoplasma
- Infecciones: VHB previa o actual (con positividad para HBeAb) o infección por VHC
- Recuento de linfocitos B CD20 <2,5%
- Tratamiento con Rituximab o ciclofosfamida en los últimos 6 meses
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: solo brazo
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Rituximab IV: la dosis es estándar para el síndrome nefrótico pediátrico; para dosis entre 100 y 250 mg, rituximab se diluirá en 100 ml de solución salina normal y se administrará a 2 ml/h durante los primeros 30'; 3 ml/h para los segundos 30'; 6 ml/h para los terceros 30'; 15 ml/h hasta el final.
Para dosis entre 260 y 500 mg, rituximab se diluirá en 250 ml de solución salina normal y se administrará a 6 ml/h durante los primeros 30'; 9 ml/h para los segundos 30'; 18 ml/h para los terceros 30'; 36 ml/h hasta el final.
Para dosis entre 510 y 1000 mg, rituximab se diluirá en 500 ml de solución salina normal y se administrará a 9 ml/h durante los primeros 30'; a partir de entonces, la velocidad de perfusión se puede duplicar cada 30 minutos hasta un máximo de 72 ml/h.
Se recolectarán viales de daratumumab 20 mg 1 ml para alcanzar la dosis deseada de 16 mg/Kg, la dosis es la recomendada estándar para tratar el mieloma; diluido en 1000 ml de solución salina normal e infundido a la velocidad constante de 50 ml/h.
Esto se reducirá en caso de reacciones alérgicas cutáneas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad: número de eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 12 meses
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Primario: para probar si la combinación de rituximab y daratumumab es segura y puede lograr y mantener la remisión de la enfermedad libre de fármacos en pacientes con síndrome nefrótico dependiente de múltiples fármacos en un plazo de 12 meses.
Los investigadores considerarán el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento según lo evaluado por CTCAE v4.0
Este resultado no se comparará sino que solo se estudiará después de la intervención.
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12 meses
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Eficacia- número de meses en remisión
Periodo de tiempo: 12 meses
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Para probar si la combinación de rituximab y daratumumab puede lograr y mantener la remisión de la enfermedad sin fármacos en pacientes con síndrome nefrótico dependiente de múltiples fármacos en un plazo de 12 meses Los investigadores compararán el resultado de log-albuminuria tras la infusión de los dos fármacos con el log -albuminuria antes de la infusión, cuando los pacientes se mantenían mediante la asociación de MMF y CNI (es decir, el fármaco recomendado por las Guías de Práctica Clínica-KDIGO como referencia del tratamiento).
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Predicción
Periodo de tiempo: 12 meses
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Para analizar los subconjuntos de linfocitos de células B y T antes y después de la terapia con Rituximab/Daratumumab
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Gianmarco Ghiggeri, MD, IRCCS G. Gaslini
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Enfermedad
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Síndrome
- Síndrome nefrótico
- Nefrosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Daratumumab
- Rituximab
Otros números de identificación del estudio
- DUAL1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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