Immunothérapie, hormonothérapie et inhibiteur de l'AKT pour le MBC ER positif préménopausique

Critère d'intégration:

1. Un cancer du sein invasif histologiquement confirmé ER positif (> 1%).
2. Maladie localement avancée ou métastatique avec au moins une lésion cible mesurable
3. Patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour une maladie localement avancée ou métastatique
4. Les patientes doivent être (i) soit résistantes à l'hormonothérapie primaire définie comme une récidive développée dans les 2 ans suivant l'hormonothérapie adjuvante (ii) soit résistantes à une hormonothérapie antérieure (échec de moins de 2 lignes d'hormonothérapie pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique)
5. Les patientes doivent être des femmes préménopausées ou périménopausées selon les antécédents menstruels cliniques ou le niveau E2 / FSH selon les directives de l'hôpital local. Le statut de la patiente ménopausée ne peut pas être déterminé en raison du traitement en cours par un agoniste de la LHRH si la preuve du statut préménopausique avant l'utilisation de l'agoniste de la LHRH par la patiente peut être fournie et si la patiente est actuellement âgée de moins de 50 ans.
6. ECOG 0-1
7. Les patients doivent avoir une réserve suffisante d'organes et de moelle osseuse mesurée dans les 14 jours précédant la randomisation ge plus de 20 ans.

9. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif obtenu dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les patientes ne doivent pas allaiter.

10. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent utiliser une contraception efficace (hormone ou méthode barrière de contraception) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement.

11. Les patients (ou un substitut) doivent être en mesure de se conformer aux procédures de l'étude et de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole d'étude clinique (CSP). Les patients (ou un substitut) doivent être en mesure de fournir un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.

12. Poids corporel > 30 kg 13. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par capivasertib, fulvestrant, immunothérapie anti-PD1 ou anti-PDL1
2. Chimiothérapie antérieure pour cancer du sein localement avancé ou métastatique.
3. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
4. La tumeur est HER-2 positive par IHC 3+ ou IHC 2+/ISH positive.
5. Les patients ne doivent pas avoir de métastases cérébrales actives ou de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales à moins d'être asymptomatiques, traités et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
6. Autre tumeur maligne dans les 5 ans, à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
7. Maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait la conformité à l'étude.
8. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
9. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription.
10. Chirurgie mineure antérieure ou biopsies à l'aiguille dans les 7 jours.
11. Antécédents de réaction allergique à des composés de composition chimique similaire aux médicaments à l'étude.
12. Grossesse ou allaitement.
13. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude
14. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C. Les patients ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
15. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine
16. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
17. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ; b) Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ; c) Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ; d) Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude ; e) Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
18. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit. Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante, ou autre affection qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib.
19. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de : a) Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive ; b) Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ; c) Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
20. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
21. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide.

22. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
23. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

24. L'un des critères cardiaques suivants lors du dépistage :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le risque de torsades de pointes, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout facteur concomitant médicament connu pour allonger l'intervalle QT
    • Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) grade ≥2
    • Hypotension non contrôlée - PAS <90 mmHg et/ou DBP <50 mmHg
    • Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage institutionnelle de la normale ou <50 % (selon la valeur la plus élevée) telle que mesurée par échocardiogramme.

25. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants lors du dépistage :

    • Patients atteints de diabète sucré de type I ou de diabète sucré de type II nécessitant un traitement à l'insuline
    • HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
27. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis), ou substrats sensibles du CYP344, du CYP2C9 et/ou du CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans la semaine précédant la première dose du traitement de l'étude.
28. Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental (IMP) administré au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue
29. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib, du fulvestrant, du durvalumab, de la goséréline ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire aux médicaments mentionnés ci-dessus
30. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.