Immunoterapia, terapia ormonale e inibitore dell'AKT per MBC positivo per ER in premenopausa

Criterio di inclusione:

1. Un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente ER positivo (> 1%).
2. Malattia localmente avanzata o metastatica con almeno una lesione bersaglio misurabile
3. Pazienti che non avevano ricevuto chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica
4. I pazienti devono essere (i) resistenti primariamente alla terapia ormonale definita come recidiva sviluppata entro 2 anni dalla terapia ormonale adiuvante (ii) o resistenti alla precedente terapia ormonale (fallimento di meno di 2 linee di terapia ormonale per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico)
5. Le pazienti devono essere donne in premenopausa o perimenopausa secondo la storia clinica mestruale o il livello E2 / FSH in base alle indicazioni dell'ospedale locale. La paziente con stato menopausale non può essere determinata a causa del trattamento in corso con agonisti LHRH è consentita se è possibile fornire prove dello stato premenopausale prima dell'uso di agonisti LHRH da parte delle pazienti e la paziente ha attualmente un'età inferiore o uguale a 50 anni.
6. ECOG 0-1
7. I pazienti devono avere un'adeguata riserva di organi e midollo misurata entro 14 giorni prima della randomizzazione e di età superiore ai 20 anni.

9. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ottenuto entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. I pazienti non devono allattare.

10. I pazienti con potenziale riproduttivo devono utilizzare una contraccezione efficace (ormone o metodo di barriera del controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia.

11. I pazienti (o un surrogato) devono essere in grado di rispettare le procedure dello studio e di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo dello studio clinico (CSP). I pazienti (o un surrogato) devono essere in grado di fornire un ICF scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

12. Peso corporeo >30 kg 13. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con capivasertib, fulvestrant, immunoterapia anti-PD1 o anti-PDL1
2. Precedente chemioterapia per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
3. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
4. Il tumore è HER-2 positivo per IHC 3+ o IHC 2+/ISH positivo.
5. I pazienti non devono avere metastasi cerebrali attive o compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Altri tumori maligni entro 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose guarito o del carcinoma in situ della cervice.
7. Malattia psichiatrica o situazione sociale che precluderebbe la conformità allo studio.
8. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
9. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
10. - Precedente intervento chirurgico minore o biopsie con ago entro 7 giorni.
11. Storia di reazione allergica a composti di composizione chimica simile ai farmaci in studio.
12. Gravidanza o allattamento.
13. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio
14. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
15. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana
16. Storia del trapianto di organi allogenici.
17. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio: a) Pazienti con vitiligine o alopecia; b) Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva; c) Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; d) I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio; e) Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta.
18. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto. Nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa o altra condizione che precluderebbe un adeguato assorbimento di capivasertib.
19. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: a) tumore trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva; b) cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia; c) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
20. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
21. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido.

22. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
23. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

24. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci allo screening:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec ottenuto da 3 ECG consecutivi
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT
    • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia grado New York Heart Association (NYHA) ≥2
    • Ipotensione incontrollata - PAS <90 mmHg e/o PAD <50 mmHg
    • Frazione di eiezione cardiaca al di fuori dell'intervallo istituzionale normale o <50% (qualunque sia il più alto) come misurato dall'ecocardiogramma.

25. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti criteri allo screening:

    • Pazienti con diabete mellito di tipo I o diabete mellito di tipo II che richiedono un trattamento con insulina
    • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)
26. Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
27. Potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) o substrati sensibili di CYP344, CYP2C9 e/o CYP2D6 con una finestra terapeutica ristretta entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento di studio.
28. Partecipazione a un altro studio clinico con un medicinale sperimentale (IMP) somministrato negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo
29. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di capivasertib, fulvestrant, durvalumab, goserelin o farmaci con struttura chimica o classe simile ai suddetti farmaci
30. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.