Иммунотерапия, гормональная терапия и ингибитор AKT для пременопаузального положительного ER MBC

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный ER-положительный (> 1%) инвазивный рак молочной железы.
2. Местно-распространенное или метастатическое заболевание с по крайней мере одним измеримым целевым поражением
3. Пациенты, не получавшие химиотерапию по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания
4. Пациенты должны быть (i) либо первично резистентными к гормональной терапии, что определяется как рецидив, развившийся в течение 2 лет адъювантной гормональной терапии (ii), либо резистентными к предшествующей гормональной терапии (неэффективность менее чем двух линий гормональной терапии при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы).
5. Пациентки должны быть женщинами в пременопаузе или перименопаузе в соответствии с клиническим менструальным анамнезом или уровнем Е2/ФСГ в соответствии с указаниями местной больницы. Пациентка с менопаузальным статусом не может быть определена из-за продолжающегося лечения агонистом ЛГРГ. Допускается, если могут быть предоставлены доказательства пременопаузального статуса до начала использования пациентом агониста ЛГРГ, а возраст пациентки в настоящее время не превышает 50 лет.
6. ЭКОГ 0-1
7. У пациентов старше 20 лет должны быть измерены достаточные запасы органов и костного мозга в течение 14 дней до рандомизации.

9. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Пациенты не должны находиться на грудном вскармливании.

10. Пациентки с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

11. Пациенты (или их заместители) должны иметь возможность соблюдать процедуры исследования и давать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе клинического исследования (CSP). Пациенты (или суррогатная мать) должны иметь возможность предоставить подписанную и датированную письменную МКФ до любых обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.

12. Масса тела >30 кг 13. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия капивасертибом, фулвестрантом, иммунотерапией анти-PD1 или анти-PDL1
2. Предшествующая химиотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы.
3. Лучевая терапия с широким полем облучения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
4. Опухоль является HER-2-положительной по результатам IHC 3+ или IHC 2+/ISH.
5. У пациентов не должно быть активных метастазов в головной мозг или компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, за исключением случаев отсутствия симптомов, лечения и стабильного состояния, а также отсутствия потребности в стероидах в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
6. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
7. Психическое заболевание или социальная ситуация, препятствующая соблюдению режима исследования.
8. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
9. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование.
10. Предшествующая небольшая операция или пункционная биопсия в течение 7 дней.
11. Аллергическая реакция в анамнезе на соединения, близкие по химическому составу к исследуемым препаратам.
12. Беременность или лактация.
13. За исключением алопеции, любые неустраненные токсические эффекты предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения.
14. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. Пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
15. Известно, что тест на вирус иммунодефицита человека дал положительный результат.
16. История аллогенной трансплантации органов.
17. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключением из этого критерия являются: а) пациенты с витилиго или алопецией; б) пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии; в) любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; г) пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем; e) Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.
18. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие. Рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника или другое состояние, препятствующее адекватному всасыванию капивасертиба.
19. Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: а) злокачественного новообразования, пролеченного с целью излечения и без известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива; б) адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; в) Адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания
20. История лептоменингеального карциноматоза.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов.

22. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
23. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

24. Любой из следующих сердечных критериев при скрининге:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc)> 470 мс, полученный из 3 последовательных ЭКГ
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, возможность развития пируэтной тахикардии, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT
    • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • Неконтролируемая гипотензия - САД <90 мм рт.ст. и/или ДАД <50 мм рт.ст.
    • Фракция сердечного выброса за пределами установленного диапазона нормы или <50% (в зависимости от того, что выше) по данным эхокардиограммы.

25. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков при скрининге:

    • Пациенты с сахарным диабетом типа I или сахарным диабетом типа II, нуждающиеся в лечении инсулином
    • HbA1c ≥8,0% (63,9 ммоль/моль)
26. Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
27. Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя) или чувствительные субстраты CYP344, CYP2C9 и/или CYP2D6 с узким терапевтическим окном в течение 1 недели до первой дозы лечения исследования.
28. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым лекарственным средством (ИЛП), введенным в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше
29. Гиперчувствительность в анамнезе к активным или неактивным вспомогательным веществам капивасертиба, фулвестранта, дурвалумаба, гозерелина или препаратов с химической структурой или классом, аналогичным вышеупомянутым препаратам.
30. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.