Immunterapi, hormonterapi og AKT-hæmmer for præmenopausal ER Positiv MBC

Inklusionskriterier:

1. En histologisk bekræftet ER-positiv (>1%) invasiv brystkræft.
2. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom med mindst én målbar mållæsion
3. Patienter, der ikke havde modtaget kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom
4. Patienter skal være (i) enten primært resistente over for hormonbehandling defineret som recidiv udviklet inden for 2 år efter adjuverende hormonbehandling (ii) eller resistente over for tidligere hormonbehandling (mislykkedes mindre end 2 linjers hormonbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft)
5. Patienter skal være præmenopausale eller perimenopausale kvinder i henhold til den kliniske menstruationshistorie eller E2/FSH-niveau baseret på lokal hospitalsvejledning. Patient med menopausal status kan ikke bestemmes på grund af igangværende LHRH-agonistbehandling er tilladt, hvis bevis for præmenopausal status forud for patienternes LHRH-agonistbrug kan gives, og patienten i øjeblikket er under eller lig med 50 år.
6. ØKOG 0-1
7. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvreserve målt inden for 14 dage før randomisering, ge ældre end 20 år.

9. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest opnået inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Patienter må ikke amme.

10. Patienter med reproduktionspotentiale skal bruge effektiv prævention (hormon- eller barrieremetode til prævention) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

11. Patienter (eller en surrogat) skal være i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen med informeret samtykke (ICF) og i den kliniske undersøgelsesprotokol (CSP). Patienterne (eller en surrogat) skal være i stand til at levere underskrevet og dateret skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

12. Kropsvægt >30 kg 13. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med capivasertib, fulvestrant, anti-PD1 eller anti-PDL1 immunterapi
2. Forudgående kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft.
3. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
4. Tumoren er HER-2 positiv ved IHC 3+ eller IHC 2+/ISH positiv.
5. Patienter må ikke have aktive hjernemetastaser eller rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke har behov for steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandlingen
6. Anden malignitet inden for 5 år undtagen helbredt basalcelle- eller pladecellehudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
7. Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville udelukke undersøgelsescompliance.
8. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
9. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding.
10. Forud for mindre operation eller nålebiopsier inden for 7 dage.
11. Anamnese med allergisk reaktion på forbindelser af lignende kemisk sammensætning som undersøgelseslægemidlerne.
12. Graviditet eller amning.
13. Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen
14. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
15. Kendt for at være testet positiv for human immundefektvirus
16. Historie om allogen organtransplantation.
17. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) Patienter med vitiligo eller alopeci; b) Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning; c) Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; d) Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen; e) Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke. Refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion eller anden tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af capivasertib.
19. Anamnese med en anden primær malignitet med undtagelse af: a) Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv; b) Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; c) Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
20. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
21. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.

22. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
23. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

24. Ethvert af følgende hjertekriterier ved screening:

    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok)
    • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for Torsades de Pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller enhver anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
    • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) grad ≥2
    • Ukontrolleret hypotension - SBP <90 mmHg og/eller DBP <50 mmHg
    • Hjerteudstødningsfraktion uden for institutionelt område på normalt eller <50 % (alt efter hvad der er højere) målt ved ekkokardiogram.

25. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende ved screening:

    • Patienter med diabetes mellitus type I eller diabetes mellitus type II, der har behov for insulinbehandling
    • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Ethvert forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
27. Potente hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon), eller følsomme substrater af CYP344, CYP2C9 og/eller CYP2D6 med et snævert terapeutisk vindue inden for 1 uge før den første dosis af studiebehandling.
28. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgslægemiddel (IMP) administreret inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
29. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af capivasertib, fulvestrant, durvalumab, goserelin eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som de ovennævnte lægemidler
30. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.