Immuntherapie, Hormontherapie und AKT-Inhibitor für prämenopausalen ER-positiven MBC

Einschlusskriterien:

1. Ein histologisch bestätigter ER-positiver (> 1 %) invasiver Brustkrebs.
2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung mit mindestens einer messbaren Zielläsion
3. Patienten, die keine Chemotherapie wegen lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erhalten hatten
4. Die Patienten müssen (i) entweder primär resistent gegen eine Hormontherapie sein, definiert als Rezidiv innerhalb von 2 Jahren nach adjuvanter Hormontherapie (ii) oder resistent gegen eine vorherige Hormontherapie (weniger als 2 Linien der Hormontherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs fehlgeschlagen)
5. Die Patientinnen müssen Frauen in der Prämenopause oder Perimenopause sein, gemäß der klinischen Menstruationsanamnese oder dem E2/FSH-Level, basierend auf den Richtlinien des örtlichen Krankenhauses. Eine Patientin mit menopausalem Status kann aufgrund einer laufenden Behandlung mit LHRH-Agonisten nicht bestimmt werden, ist zulässig, wenn der Nachweis eines prämenopausalen Status vor der Anwendung von LHRH-Agonisten erbracht werden kann und die Patientin derzeit unter oder gleich 50 Jahre alt ist.
6. ECOG 0-1
7. Patienten, die älter als 20 Jahre sind, müssen eine angemessene Organ- und Markreserve haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung gemessen wurde.

9. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Patientinnen dürfen nicht stillen.

10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) anwenden.

11. Patienten (oder ein Ersatz) müssen in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten und eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen einschließt, die in der Einverständniserklärung (ICF) und im klinischen Studienprotokoll (CSP) aufgeführt sind. Die Patienten (oder ein Ersatz) müssen in der Lage sein, vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen einen unterschriebenen und datierten schriftlichen ICF vorzulegen.

12. Körpergewicht > 30 kg 13. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Capivasertib, Fulvestrant, Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Immuntherapie
2. Vorherige Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
3. Strahlentherapie mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
4. Der Tumor ist HER-2-positiv gemäß IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv.
5. Die Patienten dürfen keine aktiven Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen haben, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und benötigen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide
6. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren außer geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
7. Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde.
8. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
9. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
10. Vorherige kleinere Operation oder Nadelbiopsien innerhalb von 7 Tagen.
11. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit.
13. Mit Ausnahme von Alopezie alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren
14. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
15. Es ist bekannt, dass er positiv auf das humane Immundefizienzvirus getestet wurde
16. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
17. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a) Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; b) Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind; c)Jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert; d) Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt; e) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion oder andere Zustände, die eine ausreichende Resorption von Capivasertib ausschließen würden.
19. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: a) Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist; b) Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung; c) Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
20. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
21. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.

22. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
23. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

24. Eines der folgenden kardialen Kriterien beim Screening:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
    • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Grad ≥2
    • Unkontrollierte Hypotonie – SBP < 90 mmHg und/oder DBP < 50 mmHg
    • Herzauswurffraktion außerhalb des institutionellen Bereichs von normal oder <50 % (je nachdem, was höher ist), gemessen durch Echokardiogramm.

25. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, definiert durch einen der folgenden Punkte beim Screening:

    • Patienten mit Diabetes mellitus Typ I oder Diabetes mellitus Typ II, die eine Insulinbehandlung benötigen
    • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
27. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) oder empfindliche Substrate von CYP344, CYP2C9 und/oder CYP2D6 mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
28. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IMP), das in den letzten 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten verabreicht wurde, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
29. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Capivasertib, Fulvestrant, Durvalumab, Goserelin oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie die oben genannten Arzneimittel
30. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.